191246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott hatóanyagleadást biztosító orális gyógyszerkészítmények előállítására
] 191 246-> Találmányunk tárgya eljárás a gyógyászatban alkalmazható, vízben oldódó szervetlen sók és szerves hatóanyagok nyújtott felszabadulását biztosító gyógyszerkészítmények előállítására. Az orvosi gyakorlatban legkorszerűbbnek minősülnek az ún. késleltetett, egyenletes hatóanyagleadást biztosító készítmények, melyekkel a terápiás vérszint a gyógyító-megelőző tevékenység során a farinakon előnyösen kisebb adagjaival és azt nagyobb időintervallumban adagolva biztosítható, mint pl. hagyományos gyógy - szerformák esetében. A farinakon hatása időtartamának megnyújtása többféleképpen oldható meg: — a hatásért felelős molekula kémiai módosításával, — komplex vegyületek képzésével, — farmakológiai hatást retardáló anyagok hozzáadásával, és/vagy — megfelelő gyógyszertechnológiai eljárásokkal. Egyszerű eljárást ír le késleltetett hatóanyagleadású készítmények előállítására a 808.014 sz. svéd szabadalmi leírás, mely szerint a hatóanyagot inert műanyagporokkal összekeverve, granulálás nélkül, vagy nedves granulálás után préselik. A közvetlen préselés során csak laza váz képződik, amelyből a hatóanyag rövid idő alatt felszabadul. Késleltetett hatást általában csak viszonylag alacsony hatóanyag és magas vázanyag-arány biztosít. A nedves granulálás esetén a tabletta szerkezete tömörebb, a késleltetett hatás biztosításához kevesebb vázanyag szükséges. A nyújtott hatóanyagkioldódás — mely kezdetben általában túlságosan gyors s a végén nem mindig tökéletes — függ a nedvesítés mértékétől, valamint a préselésnél alkalmazott nyomástól. A 3.065.143 sz. amerikai szabadalmi leírásban foglaltak szerint eljárva, vázanyagként hidrofil gélképző anyagokat alkalmaznak, s a farmakon részben diffúzió, részben pedig a hidrofil vázanyag lassú oldódása révén szabadul fel. A hidrofil mátrix hatóanyagtartalma leadásának üteme függ a vázanyag tulajdonságaitól, a kikészítés módjától, a préselésnél alkalmazott nyomástól és az emésztési rendszerben meglevő környezeti körülményektől. A hatóanyag(ok) felszabadulását késleltetni lehet lassan oldódó vagy permeabilis polimer filmekkel történő bevonással is. Különböző pH tartományokban oldódó polimerek alkalmazásával a gyomorban és a bélben a pH-tól függő, lépcsőzetes hatóanyagleadás érhető el. Ez esetben a hatóanyag felszabadulásának üteme függ az áthaladási időtől is. A legtöbb hatóanyag nem rendelkezik bevonásra alkalmas kristályszerkezettel, ezért bevonás előtt megfelelő szemcsék előállítása szükséges, ami jelentősen megnöveli a költségeket. Nyújtott hatású készítmények, ún. viasz-mátrixok előállítását ismertetik a 3.035.985, 3.037.911 és 3.087.860 sz. amerikai szabadalmi leírások. Ezeket úgy állítják elő, hogy a hatóanyatokat viaszok és/vagy más lipoid jellegű anyagok olvadékában diszpergálják, majd megszilárdulás után a keveréket granulálják. A hatóanyagleadás üteme függ a diszperzitás fokától, a farmakon szemcseméretétől, valamint a felhasználásra kerülő viasz és/vagy lipoid jellegű anyagfok) minőségétől. A terápiás igényeket csak azok a készítmények elégíthetik ki, melyeknél az alkalmazás során a hatásért felelős komponens(ek) hatékonysága változatlan marad, vi? szon>lag rövid időn belül biztosítható a szervezetben a te rá pás vérszint elérése, a hatóanyagfok) leadása tartósan egyenletes, és a hosszabb időn keresztül végzett kezelés scrán sem okoznak a hatóanyaggal össze nem függő mellékhatást. A; ismert eljárások hátránya az, hogy a hatóanyagoknak a készítményekből történő felszabadulását nem mindig sikerül egyszerű eszközökkel a terápia által kívánt értékekre beállítani, nehéz az eljárás során a készítményt megfelelő minőségben és reprodukálható módon előállítani, vagy pedig az alkalmazott eljárások során előállított készítmény használati értéke nincs arányban a felmerült gyártási költségekkel. Találmányunk tárgya eljárás nyújtott hatóanyagleadást biztosító orális gyógyszerkészítmények előállítására, inert polimer és ismert segédanyagok felhasználásával, oly módon, hogy a hatóanyagot és a segédanyagokat a készítmény tömegére vonatkoztatva 2—8% polivinilbutiral szerves oldószerrel készült oldatával egyenletesen átnedvesítjük, granuláljuk, majd a granulát tablettává préseljük és utólagosan hőkezelésnek vetjük alá, majd — kívánt esetben — az így kapott váztabletta felületén önmagában ismert eljárással az emésztőnedvekben nem oldódó permeabilis polivinilbutiral filmbevonatot alakítunk ki, mi mellett a filmbevonat permeabilitását előnyösen vízoldható segédanyagok adagolásával szabályozzuk. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a — vízben nem oldódó, hőre lágyuló és gyakorlatilag nem toxikus — polivinil-butiralból készült, vízben szét nem eső ún. /áztabletta képes biztosítani mind a váz megfelelő szilái dságát, mind a hatóanyag felszabadulását a tabletták porozitásának hőkezelés révén való csökkentésével. A polivinil-bútiral (Mowital B 30 T) a polivinil alkohol butiracetálja plasztikus és filmképző polimer. Jól oldódik alkoholban, észterekben, ketonokban és klórozott szénhidrogénekben. Vízben és az emésztőnedvekben nem oldódik, a szervezetben nem bomlik le, nem szívódik fel és nem toxikus. Permeabilitása viszonylag alacsony és vízoldható anyagokkal megfelelően szabályozható . Eljárásunk előnyeit az alábbiakban foglaljuk össze: Az eljárás széles körben alkalmazható különböző oldékcnyságú hatóanyagokat tartalmazó retard készítményei- előállítására. A vízoldható anyagok felszabadulása független a gyomor bélrendszerben levő körülményektől (pH, áthaladási sebesség stb.). A kioldódási jellemzők — a terápiái igényeknek megfelelően — széles határok között változtathatók. Az előállított készítmény a gyomor és béltraktuson akadálytalanul — feltapadás nélkül — halad végig és folyamatosan szabadul fel belőle a hatóanyag. Fentieket radiológiai úton történő követéssel és meghatározott időben vett vérminták hatóanyagtartalmának meghatározása során — klinikai vizsgálóhelyeken - állapították meg A. készítmények hatóanyagtartalma gyakorlatilag teljes i íennyiségben felszabadul s tartósan biztosítja a terápiás vérszintet. A hatóanyag kioldódásával a váz fokozatosan zsugorodik, a teljes kioldódás után visszamaradó szivacsszerű vázanyag plasztikus, nem izgatja a nyálkahártyákat és sem ni féle panaszt nem okoz. A nyújtott hatóanyagleadást biztosító készítmények előállítása viszonylag alacsony segcdanyaghányaddal, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
