191243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peném-karbonsav-észterek és hatóanyagként a fenti észtereket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 191 243 4 Fenti állításunk igazolására az 1. táblázatban foglalt kísérleti adatokra hivatkozunk. Az 1. táblázatban az (5R, 6S)-2-karbamoil-oxi-metil-6-[I(R)-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav (továbbiakban FCE 22101) acetoxi-metil- és pivaloil-oxi-metil-észterének patkány-, illetve egérkísérletekben orális alkalmazás esetén kapott plazmaszint- és görbe alatti terület értékeit közöljük. Az 1. táblázatban közölt eredményeket úgy kaptuk, hogy az FCE 22101 két észterét 40 mg/testsúly kg FCE 22101-gyel ekvivalens dózisban adagoltuk az egereknek, illetve patkányoknak, orálisan, oldat formájában. Az észterekből in vivo hidrolízis során szabadul fel az FCE 22101. Az állatokból meghatározott időközökben vérmintát vettünk, és standard biológiai mérési módszerrel meghatároztuk a minta FCE 22101 tartalmát. Az 1. táblázat adataiból látható, hogy az FCE 22101 észterei orálisan felszívódnak, majd a vérben biológiailag hatásos szabad savvá hidrolizálódnak. Ez az eredmény teljesen váratlan és előnyös, hiszen a fentebb említett nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetett penem-karbonsavak és sóik mint olyanok nem szívódnak fel a gyomorban és a bélrendszerben. Az egerekben orális alkalmazás esetén meghatározott terápiás hatás (EDS0 érték) — amely alátámasztja a (II) általános képletű vegyületek biológiai hozzáférhetőségét orális alkalmazás esetén — összemérhető a szubkután módon alkalmazott FCE 22101 hatásával, mint az a 2. táblázat eredményeiből is látható. 2. táblázat Vegyület Alkalmazási mód Fertőzés i.p. ed50 (mg/kg) FCE 22101 s.c. Staph, aureus 1 FCE 22101 acetoxi-metil- észtére p.o. Smith JJ 3,2 FCE 22101 pivaloil-oxi-metil-észtere p.o. JJ 1,7 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok ellen egyaránt hatásosak, aminek következtében mind az állat-, mind az embergyógyászatban alkalmazhatók a fenti mikroorganizmusok által okozott fertőzések — például a légúti fertőzések, így bronchitis, bronchopneumonia, mellhártyagyulladás; máj-epe-epevezeték és hasi fertőzések, így septicemia; húgyúti fertőzések, így pyelonephritis, cystitis; szülészeti és nőgyógyászati fertőzések, így cervicitis, endometritis; fül-, orr- és gégefertőzések, így otitis, sinusitis, parotitis — kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxicitása elhanyagolhatóan alacsony, ezért a gyógyászatban biztonságosan használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az emlősök bakteriális fertőzésének kezelésére használhatók, beleértve az embert is. Orálisan alkalmazhatók, kapszula, tabletta, por, cseppfolyós oldat, szuszpenzió elixir vagy hasonló formában. A vegyületeket önmagukban, de más hatóanyagokkal kombinálva is használhatjuk. A (II) általános képletű hatóanyagokból gyógyszerkészítményeket is előállíthatunk oly módon, hogy a hatóanyagot egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy lügítóanyaggal, valamint egyéb segédanyagokkal, például stabilizálószerekkel, kötőanyagokkal, an'ioxidánsokkal, konzerválószerekkel, csúsztatóanyagokkal, szuszpendálószerekkel, viszkozitást növelő szerelkel és/vagy ízesítőanyagokkal keverjük. Hordozó- vagy hígítóanyagként például vizet, zselat nt, laktózt, keményítőket, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat és cellulózt használhatunk. A napi dózis a különböző emlősök esetén általában 1 és 100 mg/testsúly kg körül van, a pontos dózis mindig a kezelendő alany korától, súlyától és állapotától, valrmint a kezelés gyakoriságától függ. A vegyületeket felnőtt embernek például 100—300 mg dózisban alkalmazzuk, előnyösen 200 mg dózisban, naponta 1—4 alkalommal. A (II) általános képletű vegyületeket állati takarmányba kiegészítőanyagként is bekeverhetjük. \ találmány szerinti eljárást a következő példák segítségével kívánjuk közelebbről ismertetni. !. példa Pivaloil-oxi-metil-(5R,6S)-2-karbamoiI-oxi-metil-6- -[I(R)-hidroxi-etil]-2-penem-3-karboxilát előállítása [(II) általános képlet, R = -CH20-C0-C(CH3)3; 1. rerkcióvázlat] ”5 mg nátrium-(5R,6S)-2-karbamoil-oxi-metil-6-[I(R)-hidroxi-etil]-2-penem-3-karboxilátot 15 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot 50 mg dimetil-amiro-pirídinnel és 1,15 ml pivaloil-oxi-metil-kloriddal 4 0 °C-on 4 órán át kezeljük. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felüt szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 480 mg tiszta cím szerinti terméket kapunk. UV-spektrum (95% etanol) Amax: 325 mm (e 7000) IR-spektrum (CH2C12) 7max: 3600,1795 1725 cm"1 PMR-spektrum (200 MHz, CDC13) 5ppm: 1,21 (s, 9H, (CH^ 1,33 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHCH3) 3.75 (dd, J=1,5 6,4 Hz, lH,H-6) 4,23 (m, 1H, QH.OH) 4.76 (bs, 2H, COHHí) 5.08, 5,42 (két d, J=15,8 Hz, CH2 OCONH2) 5 62 (d, J= 1,5 Hz, 1H, H—5) 5 81,5,91 (két d, J=5,5 Hz, OQt OCOO(CH3)3) 2. példa Acetoxi-metil-(5R,6S)-2-karbamoil-oxi-metil-6-[I(R)-hidroxi-etil]-2-penem-3-karboxilát előállítása [(II) általános képlet, R = -CH2 0-CO-CH3 ; 2. reakcióvázlat] 1,3 g nátrium-(5R,6S)-2-karbamoil-oxi-metil-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-penem-3-karboxilátot 30 ml vízmentes dimeül-formamidban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át 0,65 g acetoxi-metil-bromiddal kezeljük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossak, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket kloroform és ciklohexán elegyéból, majd forró kloroformból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 127 °C (kloroformos átkristályosítás után). M78 = + 137 0 (c = 1%, acetonban) IR-spaktrum (KBr) 7max: 3500-3300, 1800, 1760, 1720, 1590 cm"1 UV-spektrum (957? etanol) Amax: 327 nm (e7800) PMR-,pektrum (200 MHz, aceton-d6) öppm: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
