191243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peném-karbonsav-észterek és hatóanyagként a fenti észtereket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 24;, A találmány tárgya eljárás penem-karbonsav-észterek, és hatóanyagként a fenti észtereket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A fenti észterek Grampozitív, Gram-negatív, j3-laktamáz-termelő és anaerob baktériumok elleni hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként az állat- és embergyógyászatban terápiás és profilaktikus célra egyaránt alkalmazhatók. A 2043639 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismertek az (I) általános képletű penemszármazékok. Az (1) általános képletben n értéke 0 vagy 1 ; R” jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, 2,2,2- -triklór-etíl-csoport, benzilcsoport, acetonilcsoport, p-nitro-benzil-csoport, p-metoxi-benzil-csoport, fenilcsoport, p-nitro-fenil-csoport, vagy benzhidrilcsoport, vagy egyéb olyan csoport, amely köztudottan in vivo metabolitikusan aktiválódik és kedvező farmakokinetikai sajátságokkal rendelkezik; Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, karbamoil-oxi-csoport, merkaptocsoport vagy piridiniumcsoport, vagy -ORi, -OCORj, — NHCOR, vagy -SR, általános képletű csoport, az utóbbi képletekben R! rövidszénláncú alkilcsoportot, arilcsoportot vagy heterociklusos csoportot jelent, ahol mindegyik Rj csoport adott esetben szubsztituálva lehet; és R jelentése hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, cikloalkilcsoport vagy hidroxi-alkil-csoport, az utóbbi csoportban a hidroxilcsoport szabad vagy védett formában lehet. A 6-os helyzetben levő szubsztituens X- vagy j3-konfigurációjú lehet, előnyösen^-konfigurációban van. A fertőző betegségek elleni harcban az orálisan jól felszívódó, ennek következtében a bakteriális fertőzések ellen biztonságosan és megfelelő eredménnyel alkalmazható új antibiotikumok kutatása nagyon fontos. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy az (5R,6S)-2-karbamoil-oxi-metil-6-[I(R)-hidroxi-etil]-2- -penem-3-karbonsav néhány észtere [(I) általános képletű vegyidet, amelyben Z jelentése -OCONH2, R jelentése CH3-CH(OH)-, és n értéke 0] egér- és patkánykísérletekben orálisan alkalmazva jól felszívódik, míg a megfelelő szabad karbonsav és nátriumsója csak parenterális alkalmazás esetén szívódik fel. Ez az óriási felszívódásbeli különbség nem volt előre várható még például a 2043639 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban található származékok ismeretében sem. A találmány szerinti eljárással előállíthatok a (II) általános képletű penem-karbonsav-észterek. A (II) általános képletben R jelentése acetoxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, metoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, ftalidil-,o6etoxi-karbonil-oxi-etil-, acetanúdo-metil- — vagy benzamido-metil-csoport. 5 A találmány értelmében a (II) általános képletű \együleteket úgy állítjuk elő, hogy egy (fii) képletű vegyületet, vagy annak sóját vagy reakcióképes, észterezésre alkalmas származékát egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R jelentése a fenti és X jelentése 10 lalogénatom - észterezzük. X halogénatom jelentése alatt célszerűen klór-,bróm\agy jódatom értendő. Az észterezést például oly módon folytatjuk le, hogy a szabad savat a megfelelő (IV) általános képletű vegyü- 15 lettel bázis jelenlétében reagáltatjuk, vagy a sav sóját ■“ melyet adott esetben in situ állítunk elő — reagáltatj ik a megfelelő (IV) általános képletű vegyülettel. A szabad sav helyett megfelelő sót — például lítium-, nátrium-, kálium- vagy magnéziumsót, vagy valamely szerves bázis- 20 sál előnyösen aromás bázissal vagy alifás tercier aminnal, legelőnyösebben trietil-aminnal, dimetil-amino-piridinnel vagy piridinnel képzett sót — használunk. A (III) képletű siv egyéb reakcióképes, észterezésre alkalmas származéka alatt például valamely kondenzálószerrel — például 25 karbodiimiddel, így N,N-dietil-karbodiimiddel vagy N,N-diciklohexil-karbodiimiddel —, vagy megfelelő karbonilvegyülettel — például N,N-karbonil-diimidazollal — in situ képzett reakcióképes köztiterméket értünk. A reakciót előnyösen szerves reakcióközegben — pél- 30 dául metilén-kloridban, dimetil-formamidban, acetonitrlben, alkoholban, benzolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban — játszatjuk le, 0 és 70 °C közötti hőmérsékleten. A (III) képletű kiindulási anyagot a 2097786 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban 35 foglaltak szerint állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületeket a 2111496 A számú párhuzamos nagy-britanniai szabadalmi leírásunk a’apján is elő lehet állítani. A találmány hatóanyagként (II) általános képletű 40 vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. A fenti készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük. 45 Noha a (II) általános képletű penem-észterek általánosságban ismertek a 2043639 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból, megállapítható, hogy a fenti szabadrlmi leírásban ismertetett vegyületekkel szemben nem várt módon előnyük az, hogy orálisan alkalmazhatók. 50 1. táblázat Faj FCE 22101 FCE 22101 átlagos plazmakoncentrációja észtere (^ug/ml) beadás utáni idő (perc) 2 4 5 6 10 20 30 45 Acetoxi-metil egér Pívaloil-oxi-13,5 21 19,5 11,2 3,5 1,12 0,78-metil — — 16,0 — 10,1 2,4 1 0,45 5 10 15 20 30 45 60 75 Acetoxi-metil patkány Pivaloil-oxi-5,8 10 4,1 6,5 2,7 1,8 1,2-metil 3,5 4,7 4,2 2,7 2,5 1,9 2,1 1,4 Görbe alatti terület ([Ug.perc/ml) Maximális plazmakoncentráció (lUg/ml) 253,8 21 182,7 16,0 288,36 10 155,5 4,7 2
