191225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4,3',4'-tetrametoxi-6-(alfa-acetil-propil)-benzofenon előállítására
1 191 225 2 Találmányunk tárgya új eljárás az (I) képletű 3,4,3 ,4 -tetrametoxi-6-/a-acetil-propil/-benzofenon előállítására. Az (I) képletű 3.4,3’,4-tetrametoxi-6-/a-acetil-propil/-benzofenon ismert gyógyászati közbenső termék, mely például a Tofizopam*' védjegyen ismert l-/3,4- -dimetoxi-fenil/-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin előállítására alkalmazható (1,202.579 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Az (I) képletű vegyület a (III) képletű bisz-/izoeugenol-metil-éter/ oxidációjával állítható elő [Müller A. és Hartai M.: Berichte 7, 891 (1942)]. Az említett irodalmi hely szerint a bisz-/izoeugenol-metil-éter/ permanganátos oxidációja a 3,4,3 ,4 -tetrametoxi-benzhidrol-6-karbonsav (IV) képletű laktoljához vezet. A (III) képletű bisz-/ /izoeugenol-metil-éter/ krómtrioxiddal ecetsavas közegben történő oxidációjával 40%-os kitermeléssel kapják a kívánt (I) képletű vegyületet. Tekintettel arra, hogy az oxidációnál melléktermékek keletkezésére van lehetőség, kiindulási anyagként izolált és gondosan tisztított bisz-/izoeugenol-metil-éter/ alkalmazására van szükség. A bisz-/izoeugenol-metil-éter/ előállítására az irodalom két eljárást ismertet. Az egyik módszer szerint a (III) képletű vegyületet az izoeugenol dimerizálásával kapott di-izoeugenol dimetil-szulfátos metilezésével állítják elő [J. Chem. Soc. 1363 (1931)]. A másik eljárás szerint a (III) képletű vegyületet a (II) képletű izoeugenol-metiléter kénsav jelenlétében végzett dimerizálásával állítják elő. [Müller A., Raltschewa M. és Papp M.: Berichte 75, 692 (1952)] A dimerizálás elvégezhető dnk-klorid jelenlétében tömény sósavas közegben. Ez az eljárás azonban a (III) képletű vegyületnek az (I) képletű vegyülethez vezető oxidációja szempontjából nagyon előnytelen, minthogy a króm-trioxidos oxidációt a termékben maradó kis mennyiségű sósav is zavarja, a kitermelést elrontja és hátrányos termék keletkezését eredményezi. A fent említett közlemény szerint a (III) képletű vegyület a (II) képletű izoeugenol-metil-éterből 50%-os kénsawal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 7 órán át történő dimerizálással is előállítható. A reakdóelegy feldolgozása oly módon történik, hogy a forralás után a savas alsó réteget eltávolítják és a visszamaradó olajos réteget alkoholban felfőzik, majd az elegyet kristályosítják. Az ily módon kapott nyers terméket ötszörös átkristályosítással tisztítják. A közlemény 40%-os kitermelésről számol be. Az irodalom szerint tehát az (I) általános képletű vegyület meglehetősen közepes kitermeléssel állítható elő; a fentiekben idézett irodalmi helyeken megadott hozamok alapján a két lépés eredményeként az (I) képletű vegyület a (II) képletű izoeugenol-metil-éterre vonatkoztatva 16%-os kitermeléssel állítható elő. Az ismert eljárások további hátránya, hogy az igen érzékeny oxidádó zavartalan,melléktermékképződéstől mentes elvégzéséhez a (III) képletű bisz-/izoeugenol-metil-éter/-t igen gondosan, többszörös átkristályosítással meg kell tisztítani, ami egyrészről veszteséggel jár, másrészről a szintézis kapadtás kihasználását és gazdaságosságát kedvezőtlenül befolyásolja. A termék nem oxidálható izolálás nélkül a jelenlevő nagymennyiségű kénsav, illetve a gyenge minőség miatt. Találmányunk célkitűzése az ismert módszerek fenti hátrányainak kiküszöbölésével ipari méretekben is jó kitermeléssel, egyszerűen megvalósítható eljárás ki2 dolgozása az (I) képletű vegyület előállítása. Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletű 3,4,3 ,4 - -tetrametoxi-6-/a-acetil-propil/-benzofenon előállítására a (II) képletű izoeugenol-metil-éter savas közegben végzett dimerizálása és a kapott (III) képletű bisz-/izoeugenol-metil-éter/ vizes közegben végrehajtott króm-trioxidos oxidációja útján oly módon, hogy az izoeugenol-metil-éter dimerizálását a reakdóelegy tömegére vonatkoztatva 3-10 tömeg% kénsav jelenlétében 15-35 °C-os hőmérsékleten végezzük el, kívánt esetben a reakcióelegy savtartalmát részlegesen semlegesítjük, majd a képződő bisz-/izoeugenol-metil-éter/-t izolálás nélkül oxidáljuk króm-trioxiddal. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy amennyiben a (III) képletű vegyület előállítását megfelelően kíméletes körülmények között végezzük el, a melléktermék-képződés háttérbe szorul és a keletkező bisz-/izoeugenol-metil-éter/ olyan tisztaságban képződik, hogy izolálás és tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható a króm-trioxidos oxidádóhoz. Ezáltal a (III) képletű vegyület kitermelés-romlást okozó többszörös tisztítását kiküszöböljük. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a (II) képletű izoeugenol-metil-éter dimerizálását a reakdóelegy a súlyára vonatkoztatva 3—10 tömeg%, előnyösen 4-6 tömeg% kénsav jelenlétében végezzük el. Reakrióközegként előnyösen jégecetet alkalmazhatunk. A reakdót 15—35 °C-os hőmérsékleten, előnyösen 25—30 °C- on végezzük el. A reakdó néhány óra — általában 3—5 óra — alatt lejátszódik. A dimerizálás elvégzése után az elegyhez — adott esetben további mennyiségű ecetsav — hozzáadása után hozzáadjuk a króm-trioxid vizes oldatát. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a dimerizálásnál kapott elegy savtartalmának egy részét semlegesítjük. Ez az intézkedés ugyanis az oxidációnál keletkező (I) képletű vegyület kristályos alakban történő kiválását elősegíti. Az eljárás foganatosítási módja esetén a reakdóelegy savtartalmának 40—50%-át semlegesítjük. A részleges semlegesítést előnyösen valamely alkálifémhidroxid vizes oldatával, célszerűen vizes nátrium-hidroxid- vagy kálium-hidroxid-oldattal végezhetjük el. Az oxidádót savas közegben króm-trioxiddal hajtjuk végre. Az oxidádó hőmérséklete —5 °C és 30 °C közötti érték. Előnyösen járhatunk el és az oxidációt lerövidíthetjük — a Berichte 75, 692 (1942) alatti közlemény 24 órás reakdóidőt ír elő - oly módon, hogy az oxidádót 20-30 °C-on kezdjük el, majd —2 °C körüli hőmérsékleten fejezzük be. Ily módon az oxidádó kb. 7—9 óra alatt teljesen lejátszódik. A kívánt (I) képletű vegyület igen egyszerűen nyerhető ki. Az (I) képletű vegyület a reakdóelegyből igen könnyen szűrhető formában válik ki és szűréssel vagy centrifugálással izolálható. A kapott termék a további gyógyszeripari átalakításokhoz közbenső termékként további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható. Eljárásunk előnye, hogy az (I) képletű vegyületet az ismert eljárásokhoz viszonyítva lényegesen jobb kitermeléssel, egy lépésben, ipari méretekben is egyszerűen, jó hozammal megvalósítható módon teszi hozzáférhetővé. A találmányunk szerinti eljárással az (I) képletű vegyületet a (II) képletű izoeugenol-metil-éterre vonatkoztatva kb. 60%-os kitermeléssel kapjuk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákon is5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
