191220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és az azokat tartalmazó antiisémiás és vérnyomáscsökkentő szerek előállítására

15

191 220

16

(X!) általános képlet ű vegyületek

Példa ß3

száma

R4

38.-H

XVI11 képletű csoport

39.-H

XIX képletű csoport

40. -H

XX képletű csoport

A) 4,2 g 4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-met-oxi-karbonil-6-metil-2-[2-(tioureido)-etoxi-metil]-l ,4-di- 15

liidropiridint 25 ml metanol és 25 ml metilén-klorid elegyében oldunk és szobahőmérsékleten keverünk. 1,2 g metil-jodidot adunk hozzá és az oldatot 40 óra hosszat keverjük, szárazra parlas és dietil-éteres eldörzsölés után

a közbenső S-metil-izotíurónium-hidrojodidot kapjuk 20 szilárd anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

B) 3,3 g S-metil-ízotiurónium-hidrojodidot és 0,64 g

2-amino-tiazolt 25 ml n-butanol és 3,3 g trietil-amin elegyében szuszpendálunk és az elegyet 5 óra hosszat 25 forraljuk, majd szárazra pároljuk. Á maradék olajat 50

ml 5/1-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 3x75 ml metilén-klorid között osztjuk meg. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepárlás után 4,2 g sötétbarna színű óla- 30 jat kapunk. Ezt az olajat kovasavgélen kromatografáljuk növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó toluolt használva eluálószerként. A terméket végül toluolból kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 116—119 °C-on olvad. 35

Elemi analízis C24H27CI2N5OSS.H2O összegképletre: számított: C 49,15%, H 4,98%, N 11,94%;

talált: C 49,21%, H 4,67%, N 12,15%.

43. példa

4-(2,3-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-2-[(2-guanidino-etoxi )-metil]-5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihidropiridin

5,0 g 2-(2-amino-etoxi-metil)-4-(2,3-diklór-fenil)-3- -etoxi-karboniI-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridint és 3,45 g S-metil-izotiokarbamid-szulfátot 120 ml n-propanolban és 30 ml trietil-aminban szuszpendállunk és 17 óra hosszat forraljuk az elegyet, majd szárazra pároljuk. A maradék olajat vizes nátrium-hidrogén-karbonát és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott bézsszínű szillárd anyagot hexánnal eldörzsöljük, így 4,1 g cím szerinti vegyületet különítünk el.

NMR-spektrum (CDC13,60 MHz):

3H 1,15 (t); 3H 3,55 (s); 4H 3,7 (m);

2H 4,0 (q); 2H 4,7 (s): 1H5.45 (s);

8H 7,25 (m). 44

44. példa 60

4-(2,3-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-2-[2-/N-(N -fenil-szulfonil )-guanidinil/-etoxi-metil]-1,4-dihid ropíridin

40 ml 10'%-os vizes nátrium-hidroxid-oldathoz 1,19 g

4-(2,3-dikló r-fenil )-3-e toxi-karbonil-2-[2-(N-guanidino)- 65

Analízis (%)

Op. ( C) (Az elméleti értékek zárójelben)

C

H

N

115-116

53.95

5,74

11,19

(54,27)

(5,74)

(11.01)

146-147

56,00

5,86

10,15

(56,12)

(5,84)

(10,47)

122-124

50,83

6,10

12,66

(50,96)

(5,91)

(12,92)-etoxi-metil]-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridint, majd 0,9 g benzolszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 15 percig élénken rázzuk, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A kapott elegyet 2 alkalommal 25-25 ml dietil-éterrel, majd 3 alkalommal 75—75 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a kapott sárgaszínű szilárd anyagot kovasavgélen kromatografáljuk 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó toluolt használva eluálószerként. A terméket 100—120 °C-on forró petroléterből és etil-acetátból kristályosítjuk, így 0,19 g cím szerinti terméket kapunk, amely 153—154 °C-on olvad.

Elemi analízis C27H30Cl2N4O7S összegképletre: számított: C 51,84%, H 4,83%, N 8,96?%

talált: C 52,22%, H 5,02%, N 8,79%.

45. példa

4-(2-Klór-fenil)-3-etoxi-karboniI-5-metoxi-karbonil-2-[2-/N-metánszulfonil-N-metil-amino|-etoxi-metil]-6- -metil-1,4-dihidropiridin

0,50 g 4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-2-[2-(metil-amino)-etoxi-metil]-l,4- -dihidropiridin és 0,126 g trietil-amin 15 ml diklór-metánral készült oldatához 0,144 g metánszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hoszszat keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és a rétegek szétválnak. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és be pároljuk. A maradék olaj dörzsölésre megszilárdul, a szilárd anyagot metanolból átkristályosítva 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 93—95 °C-on olvad.

Elemi analízis C22 H2 9C1N2 07S összegképletre: számított: C 53,32%, H 5,92%, N 5,71%;

talált: C 53,329% H 5,97%, N 5,64%.

46. példa

4-i'2-Klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-me til-2-[2-/(2-klór-5-piridil)-szulfonamido|-etoxi-metil]-l ,4-dihidropiridin

409 mg 2-(2-amino-etoxi-metil)-l-(2-klór-fenil)-3- -etox;-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihidropiridin és 202 mg trietil-amin 20 ml száraz diklór-metánnal készült oldatát nitrogén-áramban keverjük és jeges hűtés közben 212 mg 2-klór-5-piridinszulfonil-klorid 10 ml száraz diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és a keverést további 3 óra hosszat folytatjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografdljuk, diklór-metánt használva eluálószerként. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, és a maradékot etil-acetátból átrkistályosítjuk. így 320 mg cím

9

40

45

50

55