191220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és az azokat tartalmazó antiisémiás és vérnyomáscsökkentő szerek előállítására
9 191 220 10 A) 2-(4-Amino-butoxi)-metil-4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karboniI-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin 6,8 g 4-azido-butanol 100 nil tetrahidrofuránnal készült oldatát 30 perc alatt 5,4 g 60%-os olajos nátriumhidrid diszperzió 100 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 9,7 g 4-klór-acetecetsav-etilészter 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá 30 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat, majd vízbe öntjük és a pH-t 2 mólos sósavval 3—4-re állítjuk. A vizes oldatot 3 alkalommal, 200—200 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, így olajat kapunk, amelyet acetonitrillel felveszünk és benzinnel mosunk. Az oldószert lepároljuk és a száraz maradékot kovasavgélen kromatografáljuk benzin és metilén-klorid elegyét használva eluálószerként. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, így 4,5 g etil-4-(4-azido-butoxi)-acetoacetátot kapunk sárgaszínű olaj formájában. 2,2 g metil-3-amino-krotonátot és 2,7 g 2-klór-benzaldehidet 50 ml metanolban adunk hozzá és az elegyet 5 óra hosszat forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, benzin és etil-acetát elegyét használva eluálószerként, így 5,9 g 2-(4-azido-butoxi)-metil-4-(2-klór-fenil)-3- -etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridint kapunk sárgaszínű olaj alakjában. A terméket 70 ml metanollal felvesszük és szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük egy atmoszféra nyomású hidrogénben 2,0 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékhoz 1,0 g fumársav metanolos oldatát adjuk. A kapott csapadékot összegyűjtjük, 2 mólos ammónium-hidroxiddal kezeljük és 2 alkalommal, 25—25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, így 2,2 g 2-(4-amino-butoxi)-metil-4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridint kapunk sárgaszínű olaj formájában. A terméket a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel. B) 4-(2-Klór-feníl)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-2-[4-(N-metil-karbamoil)-amino-butoxi-metil]-1,4-dihidropiridin hemihidrát 0,1 g 2-(4-amino-butoxi)-metil-4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metií-l,4-dihidropiridin 5 ml száraz metilén-kloriddal készült oldatához 0,25 ml metil-izocianátot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 14 óra hosszat keverjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva eluálószerként. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így olajat kapunk, amely dietil-éterrel való bedörzsölés hatására kristályosodik, és így 0,05 g cím szerinti vegyületet különítünk el, amely 126—126,5 °C- on olvad. Elemi analízis C24 H2 3C1N306.0,5 H2 O összegképletre: számított: ‘ C 57,3%, H 6,4%, N 8,35%; talált: C 57,4%, H 6,6%, N 8,5%, 17. példa 4-(2-Klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6- -metil-2-[2-(tioureido)-etoxi-metil]-l ,4-dihidropiridin A) 4,08 g 2-(2-amíno-etoxi-metil)-4-(2-klór-fenil)-3- -eto.\j-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-inetil-l,4-dihidropiri-6 din és 3 g porított kalcium-karbonát 25 ml metilén-kloriddal és 35 ml vízzel készült elegyéhez 0,9 ml tiofoszgént adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és bepároljuk, így az izotiocianát közbenső terméket szilárd alakban kapjuk, és a következő lépéshez további tisztítás nélkül használjuk fel. B) 4 g izotiocianátot etanolos ammónia-oldatban keverünk 2,5 óra hosszat. A csapadékot kiszűrjük és etanol és metilén-klorid 5:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk, amely 203,5—204,5 °C-on olvad. Elemi analízis C2 jH^CINjOjS összegképletre: számított : C 53,8%, H 5,6%, N 8,9%; talált: C 53,3%, H 5,5%, N 8,6%. 18. példa 4-(2-Klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6- -metil-2-[(2-N-metil-tioureido)-etoxi-metil]-l,4-dihidropiridint állítunk elő a 17.B) példa szerint, de az izotiocianátot etanolos metil-amin-oldattal forraljuk 2 óra hosszat. A termék dietil-éterrel való eldörzsölésre megszilárdul és 138—140 °C-on olvad. Elemi analízis C22H28C1N305S összegképletre: számított: C 54,82%, H 5,86%, N 8,72%; talált: C 54,24%, H 5,79%, N 8,72%. 19. példa 4-(2,3-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbo-rdl-6-metil-2-[2-(tioureido)-etoxi-metil]-l,4-dihidropiridin A cím szerinti vegyületet a 17. példában leírt módon állítjuk elő, de a megfelelő 4-(2,3-diklór-fenil)-l,4-dihidropiridin-származékból indulunk ki. Olvadáspont: 198 °C. Elemi analízis C2 1H25CI2N3O5S összegképletre: számított: C 50,20%, H 5,02%, N 8,30%; talált: C 50,28%, H 5,07%, N 8,72%. 30. példa 3-(Karbamoil-metil)-l-[2- /4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il/metoxi -etil]-karbamid 0,98 g 2-[2-/(l-imidazolil-karbonil)-amino/-etoxi]-metil-4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6- -metil-l,4-dihidropiridin (amelyet 2-(2-amino-etoxi-metil)-dihidropiridin-származékból és N,N’-karbonil-diimidazolból állítunk elő), 0,22 g glicinamid-hidroldorid és 0,44 g N-metil-morfolin elegyét 10 ml acetonitrilben szobahőmérsékleten keverjük 22 óra hosszat, majd szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk 30 térfogat% diklór-metánt tartalmazó hexánt, majd 0-tól 1 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva eluálószerként. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 0,25 g cím szerinti terméket kapunk, amely 114—116 °C-on olvad. Elemi analízis C23H29C1N407 összegképletre: számított: C 54,28%, H 5,70%, N 11,01%; talált: C 53,95%, H 5,85%, N 10,80%. 21-24. példa A következő vegyületeket a 20. példában leírtak szerint 2-[2-/(l-imidazolil-karbonil)-amino/-etoxi]-metil-4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropiridinből és a megfelelő anúnból vagy hidrazinból állítjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
