191220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és az azokat tartalmazó antiisémiás és vérnyomáscsökkentő szerek előállítására
191 220 12 (Vll!) általános képletű vegyületek A példa száma Op. <°C) Analízis (Azelméleti értekek zárójelben) C H N 21. -NHCHj CII2 NH2 90 52,35 6,31 9.10 (bomlás) (52,30) (5.81) (9.04) 22. IX képletű csoport 140-143 53,53 5.04 11.84 (53,24) (5,32) (12.42) 23. -NHNH2 144-146 54,02 6.04 11,63 (54,02) (5,82) (12,00) 24. -NHNHC02CH2CH3 158-160 53,05 5,87 10.65 (53,48) (5,80) (10,40) 15 25. példa tografáljuk 0-5% metanolt tartalmazó diklór-metánt 4-(2-Klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-2-f2-(3-piridil-karboni]-amino)-etoxi-metil]-l,4- -dihidropiridin 0,41 g 2-(2-amino-etoxi-metil)-4-(2-klór-fenil)-3-etoxi- 20 -karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin, 0,14 g nikotinsav és 0,17 g l-hidroxi-benzotriazol-hidrát 40 ml diklór-metánnal készült jéghideg oldatához 0,42 g l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. Az elegyet jeges hűtés közben 15 percig ke- 25 verjük, majd 0,61 g N-metil-morfolint adunk hozzá és szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Az oldatot azután diklór-metánnal hígítjuk, egymást követően vízzel, 2 n sósavval, vízzel, 10%-os nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepá- 30 roljuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográfiás célra készült 8 g kovasavgélen (Merck Kieselgel 60H) kromahasználva eluálószerként. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, a keletkezett szilárd anyagot kiszűrjük, dietiléterrel mossuk és szárítjuk, így 0,29 g cím szerinti terméket kapunk, amely 81—84 °C-on olvad. Elemzési eredmények C-,6H-,8C1N306 összegképletre: számított: C 60.76%, H 5.49%, N 8,18%; talált: C 61,01%, H 5,48%, N 8,23%. 26-29. példa A következő vegyületeket a 25. példában leírtak szerint 2-(2-amino-etoxi-metil)- vagy 2-(2-metil-amino-etoxi-metil)-4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karboniI-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridinből és a megfelelő karboxi-helyettesített heterogyűrüs vegyületből állítjuk elő. A példa száma RJ (X) általános képletű vegyületek Rs Op. (°C) Analízis (%) (Az elméleti értékek zárójelben) C H N 26.-H XIV képletű csoport 27.-H XV képletű csoport 28.-ch3 XVI képletű csoport 29.-ch3 XVII képletű csoport 30. példa 4-(2,3-DikIór-fenil)-3-etoxi-karbonil-[(N-forniiI)-amino-etoxi-metil]-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidro- 53 piridin 5 ml hangyasavból és 10 ml ecetsavanhidridből 50-60 °C-on végzett 1 órás forralással 15 ml hangyasav-ecetsav-anhidridet készítünk, és 10 perc alatt 4,4 g 2-(2-amino-etoxi-metil)-4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-kar- 55 bonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-diliidropiridin 30 ml tetrahidrofuránnal készült, jéghideg oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal 60 mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot összegyűjtjük, dietil-éterrcl mossuk és szárítjuk, így a cím szerinti vegyület hemihidrátját kapjuk (4,0 g), amely 178-181 °C-on olvad. 117-118 58,54 5.36 10.67 (58,31) (5,28) (10,88) 125-130 59,35 5.78 7.70 (bomlás) (58.92) (5,33) (7,93) 74-81 58,15 5,51 7,40 (57,91) (5,40) (7,50) 220-240 56,13 5,19 9,85 (bomlás) (55,67) (5,21) ( 9,99) Elemi analízis C2 iH24Cl2N2Oc.O,5 H20 összegképletre: számított: C 52,51%, H 5,25%, N 5,83%; talált: C 52,69%, H 5,05%, N 6,06%. 31-33. példa A következő vegyületeket a 30. példában leírtak szerint, a megfelelő 4-(2-klór-fenil)-1,4-díliidropiridin-származékokból hangyasav-ecetsav-, ecetsav- vagy trifluorecetsavanhidriddel kapjuk. 34. példa 4-(2-Klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6- -metr-2-[2-(4-metil-piperazin-l-il-karbonil-amino)-etoxi-metil ]-l ,4-dihidropiridin N-metil-piperazin 5 ml toluollal és 1 ml trietil-aminnal készült oldatát 7,5 ml 12,5%-os foszgén-oldathoz csepegtetjük -30 °C-on. Az oldatot hagyjuk 1.5 óra alatt 7 65
