191216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabilis 4,4-dioxo-4-tia-prosztaciklin-származékok szintézisére
3 191 216 4 és gyógyításában. Felhasználhatók továbbá az asztma gyógyításában, a gasztrointesztinális rendszer fekély és egyéb megbetegedéseiben, máj- és hasnyálmirigy betegeknél. Akut, szén-tetrakloriddal patkányokon kiváltott (1.6 ntg/kg p.O.) májkárosítás esetében a szérum glutamát — oxálacetát transzamináz (SGOT) aktivitását az anyagok a következőképpen csökkentették: 5(Z)-4,4-dioxo-4-tia-PGI2-metilészter: 100 ug/kg i.p.,40% 5(E)-4,4-dioxo-4-tia-PGI2-metilészter: 100 ug/kg i.p., 20% Alkalmas továbbá az extrakorporális keringéseknél (vese-hemodializis, szívtüdő-gép) a trombocita veszteség megakadályozására önmagában vagy heparinnal kombinálva. Újabb felhasználás tumoros betegeknél a metasztázis gátlása. A készítményekkel végzett orvosi kezelésnél előny, hogy intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan és orálisan (gasztrointesztinálisan) is adagolhatok. Szükséges mennyiségük 0,0001—10 mg/kg. A pontos dózis a kezelendő elváltozástól, a megbetegedések súlyosságától, a gyógyszer odajutási sebességétől, a beteg, illetve a kezelendő szerv egyedi érzékenységétől és reagálási képességétől függ. A szükséges dózisokat, valamint a legcélszerűbb alkalmazási módot szakember szakismerete alapján könnyen meghatározhatja. A gyógyászati készítmények előállításánál az ilyen készítmények elkészítésénél szokásosan alkalmazott töltő, hígító, íz és illat befolyásoló, formulázást megkönnyítő, pH és ozmózisnyomás beállító, illetve stabilizáló, felszívódást elősegítő stb. adalékanyagokat használunk fel. Az előállított készítmények szilárdak (tabletták, kapszulák, drazsék, porok, labdacsok stb.), folyékonyak (infúziós, inhaládós vagy injekciós oldatok, borogató folyadékok, kanalas orvosságok, cseppek stb.) vagy folyékony készítmények (krémek, kenőcsök, balzsamok, kúpok stb.) lehetnek. A leírásban ismertetett anyagok használhatók egyedüli hatóanyagként vagy más hatóanyaggal történő kombinációban. 1. példa 5-fenil-szulfmil-4,4-dioxo-4-tia-PGI t-metilészter 1,091 g (4,44 mmól) (IV) általános képletű vegyület (ahol Q = C02 R1 csoport, R1 = hidrogénatom, R4 = fenil csoport) és 1,2 g (4,03 mmól) (III) általános képletű vegyidet (ahol R2 jelentése n-Cs Hj 2 csoport, R3 = hidrogénatom, B = kémiai kötés, A jelentése transz-vinilén-csoport) 15 ml metanolos oldatához szobahőmérsékleten 15 ml (15 mmól) 1 N nátrium-hidroxid oldatot adunk. A reakció 2 óra alatt lejátszódik. Ezután a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot nátrium-hidrogén -szulfáttal pH = 2—3 értékre megsavanyítjuk, és 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x20 ml telített só oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárítószer eltávolítása után az etil-acetátos oldatot éteres diazometán oldattal 0 °C- on észterezzük. Az oldószert eltávolítjuk, majd etilacetát eluenssel 150 g Kieselgél adszorbensen kromatografáljuk, így 840 mg cím szerinti vegyületet izolálunk. Rp = 0,33 (etil-acetát-aceton 3:1) UV (EtOH): Xmax = 245 nm, lg e = 4.000 2. példa 5(Z)- és 5(E)-4,4-dioxo-4-tia-PGI2 -metilészter 529 mg (1,0 mmól) (II) általános képletű vegyület (ahol Q CO; R1 csoport. R1 = mctil csoport, A = transz vinilén csoport. R: = n-C5H,, csoport. R3 = hidrogénatom. B = kémiai kötés. R4 ü fenil csoport) 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 120 °C-n 3 órán át kevertetjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk. 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 2x40 ml vízzel, 2x20 ml telített só oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, végül rövid oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. A kromatográfiát 60 g Kieselgél 60 adszorbensen. etil-acetát-aceton 6:1 eluáló eleggyel végezzük. így nyerünk 281 mg 5(E)-4,4-dioxo-4-tia-PGI:-metilésztert, 131 mg 5 (Z)-4,4-dioxo-4-tia-PGI2 -metilésztert, valamint 166 mg fenti izomerek keverékét. 5(E)-4,4-dioxo-4-tia-PGI2 -metilészter Rf = 0,31 (etil-acetát-aceton 3:1) *H NMR (CDCI3, 5, ppm): 5,7(lH.s) 5,5-5,65 (2H, m) 4,9 (1H, m) 3,67 (3H,s) 5(Z)-4,4-dioxo-4-tia-PGI2 -metilészter Rf=0,24 (etil-acetát-aceton 3:1) 1H NMR (CDCI3, Ô, ppm): 5,5-5,65 (1H, m) 5.22 (lH,s) 5.22 (1H, m) 3,64 (3H, s). 3. példa 5-fenihzulfinil-4,4-dioxo-4-tia-PGI\ -metilészter-11,15- diacctát 529 mg (1 mmól) 5-fenilszulfinil-4,4-dioxo-4-tia- PGI,-metilésztert feloldunk 20 ml diklórmetánban, hozzáadunk 404 mg (4 mmól) trietil-amint, 25 mg (0,2 mmól) 4-dimetil-amino-piridint és 310 mg (3 mmól) ecetsavanlúdridet. A reakcióelegyet 20 percig kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 1 ml metanolt adunk hozzá. Újabb 10 perc kevertetés után a reakcióelegyet 100 ml éterrel hígítjuk, 10 ml 1 M-os nátrium-hidrogén-szulfát oldattal, 10 ml vízzel, 10 ml telített nátrium-hidrogénszulfát oldattal, 10 ml vízzel, 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2x10 ml vízzel, 2x10 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szántjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Így 650 mg (99 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában. Fj-: 0,31 (hexán-aceton 3:1) IR: (film): 3400, 1740, 1325, 1150, 1100, 1070 UV: (etanol): Xmax: 245 nm, log: 3,93 1H NMR (CDCI3, 5, ppm): 7,4-7,8 (6H, m) 5.5 (2H, m) 4,95,5,1 (2H, m) 4.05 (1H, m) 3,75 (3H, s) 2,02,2,11 (6H,s) 2,75-3,0 (4H, m). 4. példa 5(E,Z)-4,4-dioxo-4-tia-PGI2 -metilészter-11,15-diacetát 605 mg (0,99 mmól) 5-fenilszulfinil-4,4-dioxo-4-tia-PGI]-metilészter-11,15-diacetátot feloldunk 6 ml dimetil-formamidban. A továbbiakban a 2. példa szerint járunk el. A nyers terméket hexán-aceton 3:1 arányú eleggyel kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyülctből 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
