191216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabilis 4,4-dioxo-4-tia-prosztaciklin-származékok szintézisére
191 216 i A találmány tárgyát az (1) általános képletű gyógyászatilag hasznosítható biológiai aktivitással rendelkező új. optikailag aktív vagy racént 4,4-dioxo-4-tia-prosztaciklin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi. Az I általános képletben a helyettesítők jelentése az alábbi: Q -C02R' csoport, ahol R1 hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, A cisz- vagy transz-viniléncsoport, R2 3-7 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil csoport, R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkanoilcsoport, B kémiai kötés. A találmány tárgyát képező (I) általános képletű vegyületek az emlősök szervezetében előforduló fiziológiailag igen jelentős arachidonsav metabolit, a prosztaciklin (PGI2) hatékony analogonjainak tekinthetők. Az 1976-ban felfedezett prosztaciklin (PGI2) a természetes prosztanoidok egyik legkiemelkedőbb képviselője mely igen jelentős biológiai aktivitással rendelkezik. (Prostacyclin ed. J.R. Vane and S. Bergström, Raven Press New York 1979 ). A PGI2 gyógyászatiig legérdekesebb tulajdonságai a vérlemezke-aggregáció gátlásával és értágító hatásával függenek össze. Emellett ismeretesek egyéb biológiai hatásai is (például, csökkenti a gyomorsavszekréciót, tágítja a légutakat, ismertek az úgynevezett dtoprotekciós hatásai is). A PGI2 gyógyszerként való alkalmazásának legnagyobb problémája az anyag rendkívüli instabilitása és az, hogy biológiai hatása nem szelektíven jelentkezik. A PGI2 instabilitásának oka a rendkívül reakcióképes enoléter szerkezeti egység, mely mind külső, mind molekulán belüli protonforrással reakcióba lép, és a molekula 6-oxo-PGEajfa-vá bomlik. Az enoléter szerkezeti egység kémiai atabilizálásának egyik lehetősége az enoléter funkciós csoport közelében elhelyezett elektronszívó csoportok segítségével történhet. Ezen az elven stabilizáltak a találmányunkban leírt 4,4-dioxo-4-tia-PGI2 származékok. A molekulába beépített szulfonilcsoport csökkenti a molekula enoléterének elektronsűrűségét, ezáltal csökkenti a reakciókészségét, növeli a stabilitását. Így a találmányunkban leírt anyagok a PGI2- vel ellentétben meglepő stabilitást mutatnak: 1 N sósavas és ecetsavas közegben több órán át eltarthatok számottevő bomlás nélkül. A PGI2 felezési ideje fiziológiás pH-n = (7,4) mindössze 3—4 perc, a bomlás sebessége ennél savasabb közegben még nagyobb (J.Chem.Soc., Chem. Commun., 1979, 129). Az (I) általános képletű vegyületek lényegében^ a prosztaciklinre jellemző hatásspektrumot mutatják. így például 1—1000 gamma/ntl koncentrációban gátolják az ADP-vel, arachidonsawal vagy kollagénnel kiváltott vérlemezke aggregációt. Viszont egyes képviselőik, mint a 4,4-dioxo-4-tia-PGI2-metilészter a PGI2-'nöz képest jelentős farmakológiai szelektivitást mutatnak. A vegyület szelektív, érterület függő vazodilatációt okoz macskán 0,05-1,0 mg/kg dózisban, míg szisztémás vérnyomáscsökkentő hatása és antiaggregációs hatása ilyen koncentrációban elhanyagolható. A találmányunkban leírt (I) általános képletű vegyületek tehát olyan új porsztaciklin (PGI2 ) származékok, melyek nem várt szelektivitást mutatnak a PGI2-höz n képest és annál lényegesen stabilabbak. Találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyüietet — ahol A, B, R2 és R3 jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű vegyülettel — ahol R4 jelentése arilcsoport, vagy szubsztituált arilcsoport és Q jelentése a fenti — kondenzálunk, majd a kapott (II) általános képletű vegyüietet — ahol R1, R2, R3, R4, Q, A és B jelentése a fenti — hevítjük. A szubsztituensek jelentése a továbbiakban mindig a fent megadott. A (IV) általános képletű vegyületek előállítása irodalmi analógiák alapján elvégezhető (Tetrahedron, 33, 2019 (1977)). A (III) általános képletű vegyületek szintén ismertek vagy irodalmi analógiák alapján előállíthatok (EJ. Corey et al.. JACS 93, 1491 (1971)). A (III) és (IV) általános képletű vegyületek kondenzálását bázis jelenlétében végezzük Bázisként alkalmazhatunk alkálifém-hidroxidokat szerves lítium vegyületeket mint például butil-lítium vagy litium-diizopropilamid vagy fémhidrideket mint például nátriumhibrid. A reakció során a (III) általános képletű vegyületre számítva 1,0—10 ekvivalens bázist alkalmazunk. Az alkálifém-hidroxidok alkalmazása esetén prótikus oldószereket — mint víz alkoholok — illetve oldószerelegyeket — mint vizes tetrahidrofurán. vizes alkoholok — használunk. Míg a többi bázis alkalmazásánál aprotikus — mint dietil-éter tetrahidrofurán — vagy dipoláris aprotikus oldószereket — mint dietil-éter tetrahidrofurán — vagy dipoláris aprotikus oldószereket — mint hexametil-foszfonsav-triamid, dimetil-szulfoxid — használunk. A kondenzálást —80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Különösen előnyös, ha a kondenzálást nátrium-hidroxiddal metanol-víz oldószerelegyben 20—35 °C-on végezzük el. A (II) általános képletű vegyületek hevítését 50—200 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként aromás oldószereket — mint benzol, toluol — halogénezett oldószereket — mint kloroform- vagy dipoláris aprotikus oldószereket — mint dimetil-formamid — használunk. Különösen előnyös, ha a hevítést dimetil-formamidban 110—130 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A hevítést oldószermentes körülmények között is elvégezhetjük. A fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyületek hidroxil-csoportjainak védőcsoportjait adott esetben eltávolíthatjuk. A találmány szerinti vegyületek biológiai hatásaik alapján gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kerülhetnek alkalmazásra. Természetesen ilyen esetekben a szervetlen kationt tartalmazó sók közül csak a farmakológiailag elfogadhatók jöhetnek számításba. Ezen készítmények felhasználhatók olyan betegségek megelőzésére, illetve gyógyítására, mint a perifériás érbetegségek (atherosclerosis obliterans, Bürger-kór, diabeticus angiopathia), a végtagok keringésének javítása, szívinfarktusban az infarktus nagyságának és a halálozások számának csökkentése. Alkalmasak az anginás betegségek számos fajtájánál a rohamok számának és erősségének csökkentésére, különböző típusú egyéb keringési megbetegedések, például pulmonáris hypertensio és szívelégtelenség gyógyítására. Hatásuk értékes lehet az agyi ischaentiák prevenciójában 5 10 15 20 25 .30 35 40 45 30 55 •30 35
