191213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfor-tartalmú félszinteetikus penicillin-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 191 213 lesavanyítjuk. A kivált terméket lia nem szűrhető, etilacetáttal extraháljuk. Az etilaeetátos fázist magnézi um-szulfáton szárítjuk, és bepárlás után abszolút éterrel, petroléterrel kristályosítjuk a terméket. Hozam: 7 2%. 5 Op.: 118-121 °C Rp 0,15 (Benzol-Etilacetát-Jégecet=7:3.1 ) ifi-spektrum: (KBr) 1790 cm'1 (7 laktam) 1680 cm'1 (7amidI) 1530 cm1 (7amid11) 10 Analízis: C2 2 H2 3 04 N2 SP=442,43 Számított: Talált: S% = 7,23 S% = 6,84; 6.92 2. példa 15 (Difenil-foszfin-oxidfU-acetamido-penicillánsav 1.08 g (5mM) 6-amino-penicillánsavat és 0 42 g nátrium-hidrogén-karbonátot oldunk 20 ml vízben lehűtjük 10—15 °C-ra, majd hozzáadunk 2,54 g difenilfoszfin-oxid-il-ecetsav-pentaklórfenilésztert 20 ml tetrahidro- 20 furánban oldva. Szobahőn kevertetjük a reakcióelegyet 20 órán át, majd vákuumban 35 °C-on bepároljuk. Az így nyert vizes oldatot 3 x 10 ml etilacetáttal extraháljuk, és a vizes fázist jéggel hűtjük le, majd 2 n sósav oldattal pH=3-ra savanyítjuk. A kivált terméket 25 szűrjük. Hozam 78%. Op.: 114—117 °C. Ifi-spektrum: (KBr) 1790 cm'1 (7C0 0-laktám) 1680 cm'1 (7amidI) 1530 cm'1 (yamid II.) 30 Analízis: C22H23OsN2SP=458,43 Számított: Talált: S% = 6,98 S% = 7,05; 7,07 3 4 3. példa 35 ( Di fenil-főszfin-szulfidJ-il-acetam ido-penicillánsav 1.08 g (5mM) 6-amino-penicillánsavat és 0,42 g nátrium-hidrogén-karbonátot oldunk 20 ml vízben, lehűtjük 10—15 °C-ra, és hozzáadunk 2,6 g difenil-foszfm-szulfid-il-ecetsavpentaklórfenilésztert tartalmazó 30 ml tetra- 40 hidro-furánt. Szobahőn kevertetjük a reakcióelegyet 24 órán át, majd 35 °C-on vákuumban bepároljuk. A maradék vizes oldatot 3 x 10 ml etilacetáttal extraháljuk, a vizes fázist jéggel hűtjük és 2 N sósav oldattal savanyítjuk. A kivált terméket szűrjük. 45 Hozam: 82% Op.: 101-103 °C Rp: 0,1 (Benzol-Etilacetát-Jégecet=7:3:l) Ifi-spektrum: (KBr) 1795 cm'1 (7 jülaktám) 1680 cm'1 (7amid'•) 50 1515 cm'1 (7amid IL) Analízis: C22H2304N2S2P=474,51 Számított: Talált: S% = 13,48 S%= 13,58; 13,70 55 4. példa (Difenil-főszfm-szulfid j-il-acetamido-penicillánsar-t rietil-aminsó 1 111M 6-amino-penicillánsavat és 0,3 ml trietil-amint oldunk 4 ml diklór-metánban, hűtés közben hozzáadunk 60 1 mM (difenil-foszfin-szulfid)-il-ecetsav-pentaklórfenilésztert. Szobahőn állni hagyjuk a reakcióelegyet 1 napon át, majd 60 ml éterbe öntjük, és a terméket kiszűrjük. Hozam: 70%. 6>p.:98-]00°C 65 (7C0 laktám) Analízis: C28H3804N3S2P=575,61 Számított: Talált: S% =11,11 S%= 10,86; 10,96 Ifi-spektrum: [KBr) 1775 cm'1 1680 cm'1 <7*midU 1530 cm"<7ajn|dn.) NMR-spektrum: (DMSO-d6 ) ( 100 MHz) 5(ppm): 1,24(t,9H); l,64(s,3H); l,75fs,3H); 3,08(q,6H); 4,10(bs,2H); 4,26(s,lH); 5,56(bs.2H); 7,4- —8,2(m,10H); 8,8(bs,lH), 5. példa (Difenil-foszfin-oxid)-il-acetamido-penicillánsav-trietil-aminsó 1 mM 6-amino-penicillánsavat és 0,3 ml trietil-amint oldunk 4 ml diklórmetánban (ez kb. 1/2 órát vesz igénybe), majd lehűtjük 0 C°-ra és hozzáadunk 1 mM (difenil-foszfin-oxid)-il-ecetsav-pentaklór-fenilésztert. Szobahőn állni hagyjuk 1 napon át, majd 80 ml éterbe öntjük, a kivált terméket kiszűrjük. Hozam: 68%. Op.: 72-73 °C Ifi-spektrum: (KBr) 1775 cm'1 (7C0 laktám) 1675 cm'1 (7amidI.)_ 1605 cm 1 (7C0 COO ) 1530 cm'1 (7amid11-) NMR-spektrum: (DMSO-d6 ) (100 MHz) 6 (ppm): 1,26(t,9H); l,63(s,lH9); l,73(s,lH): 3,14(q,6H); 3,82(s,lH); 3,96(s,lH); 4,25(s,lH); 5,53(bs,2H); 7,5-8,l(m,10H); 8,78(bs,lH); Analízis: C28H3805 N3SP = 559,53 Számított: Talált: N% = 5,00 4,60; 4,73 S% = 5,71 5,64; 5,67 6. példa 6ß[a-[(Difenil-foszfino-)acetamido]-fenilacetamido-\ penicillánsav trietilammónium só 10 mM ampicillint és 4 ml trietil-amint oldunk 40 ml diklórmetánban, majd hozzáadunk 10 mM difenil-foszfinoe cetsav- pen taklórfenilésztert. N2-atmoszférában, szobahőn állni hagyjuk a reakcióelegyet 20—24 órán keresztül, majd 300 ml száraz éterbe öntjük. A kivált kristályokat szűrjük. Ha a termék olajosodik, feloldjuk minimális mennyiségű abszolút diklór-metánban és ismét abszolút éterbe öntjük, ekkor már fehérjói szűrhető terméket kapunk. Hozam: 86% Op.: 152-154 °C Ifi-spektrum: (KBr) 1795 cm'1, 1680 cm'1, 1530 cm'1 Analízis: C36H45 N405 SP = 676,79 Számított: Talált: N% = 8,27 N%= 8,06, 8,17 NMR-spektrum: (DMSO-d6 ) (100 MHz) 5(ppm): 1.30(t,9H); 1,60(s,3H); 1,72(s,3H); 3,12(q.6H); 3,42(bs,2H); 4.24(s,lH); 5,48(d,lH); 5,52(q,lH): 5,82(d,lH); 7,2—8,l(m,10H); 8,78(d,lH); 9,24(d,lH). 7. példa 6ß[a-[(Difenil-foszfin-oxid)-il-acetamido]-fenil-acetami-do/-penicillánsav trietilammónium sója 10 mM ampicillint és 4 ml trietil-amint oldunk 40 ml diklórmetánban, majd hozzáadunk 10 mM (difenil-foszfin-oxid)-il-ecetsav-pentaklórfenil-észtert. Szobahőn állni 3
