191213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfor-tartalmú félszinteetikus penicillin-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 191 215 6 hagyjuk a reakcióelegyet 20—24 órán keresztül, majd 250-300 ml éterbe öntjük. A kivált terméket szűrjük, éterrel mossuk. Hozam: 92% Op.: 141-144 °C Analízis: C36H45N406SP = 692,8 Számított: Talált: N% 8,09 N% 7,80, 7,86 NMR-spektrum: (DMSO-d6) (100 MHz) </(ppm): l,24(t,9H), l,60(s,3H), l,72(s,3H), 3,10(q,6H), 3,92(d,lH),4,20(s,lH), 5,45(d,lH), 5,58(q,lH), 5,82(d,lH), 7,2—8,l(m,10H), 8,82(d,lH), 9,30(d,lH). I^-spektrum: (KBr) 1795 cm'1, 1680 cm’1, 1530 cm'1. 8. példa 6ß[a[(Difenil-foszfin-szulfldj-il-acetamido]-fenilacetamido]-penicillánsav trietilammónium sója 10 mM ampicillint és 4 ml trietil-amint feloldunk 40 ml diklórmetánban, majd hozzáadunk 10 mM (difenil-foszfin-szulfîd)-il-ecetsav-pen taklórfenilésztert. Szobahőn állni hagyjuk a reakcióelegyet 1 napon át, majd 250—300 ml éterbe öntjük. A kivált terméket szüljük, éterrel mossuk. Hozam: 62% Op.: 185,5-190 °C Analízis: C36H45N4O5S2P = 708,8 Számított: Talált: N% = 7,90 N% = 7,60; 7,61 S%= 9,04 S% = 9,05; 9,14 NMR-spektrum: (DMSO-d6) (100 MHz) 5 (ppm):l,30(t,9H), l,58(s,3H), l,64(s,3H), 3,12(q,6H), 4,16(d,2 H), 4,20(s, 1H), 5,50(d, 1H), 5,54(q, 1H), 5,80(d,lH), 7,20—8,2(m,10H), 8,80(d,lH), 9,20(d,lH), ! I^-spektrum: {KBr) 1790 cm'1, 1680 cm 1, 1630 cm’1, 1530 cm"^ 9. példa 6ß[(difeniTfoszfin-szulfid)-U-acetamido]-penicilldn-sav 1 mM difenil-foszfmo-acetamido-penicillánsavat és 1 mM kénport refluxoltatunk 20 ml abszolút benzolban 2 órán keresztül, majd vákuumban bepároljuk a reakcióelegyet. A termék azonos a direkt acilezéssel nyert vegyülettel. Hozam: 98%. 10. példa 6ß-( Di fen il főszftno-acetamido)-pen icillánsav-trietil-aminsó 5 mM 6-amino-penidllánsavat és 1,5 ml trietil-amint oldunk 30 ml diklór-metánban, hozzáadunk 0 °C-on N2 atmoszféra alatt 5 mM difenilfoszfino-ecetsav-penta-fluorfenilésztert. Szobahőn álni hagyjuk a reakcióelegyet N2 -atmoszférában 1 napon át, majd 200 ml petroléterbe öntjük. A kivált terméket szűrjük. A termék azonos a más úton nyert, és korábban már jellemzett vegyülettel. 11. példa 6ß[( Difenil-foszfin-oxid)-il-acetamido]-penicillánsav-trietil-aminsó 5 mM 6-amino-penicillánsavat és 1,5 ml trietilamint oldunk 30 ml diklórmetánban. Lehűtjük 0 °C-ra és hozzáadunk 5 mM (difenil-foszfin-oxid)-il-ecetsav-penta- Puorfenilésztert. Szobaitőn állni hagyjuk a reakcióelegyet 1 napon át, majd 200 ml petroléterbe öntjük, a kivílt terméket szűrjük. A termék azonos a más úton 5 nyert, és már korábban jellemzett vegyülettel. 12. példa 63[(Difenil-foszfin-szulfid)-il-acetamido]-penicillánsavtiietilaminsó 10 5mM 6-amino-penicillánsavat és 1,5 ml trietilamint oldunk 30 ml diklórmetánban. Lehűtjük 0 °C-ra és hozzíadunk 5 mM (difenil-foszfin-szulfid)-il-ecetsav-pentafluor-fenilésztert. Szobahőn állni hagyjuk a reakcióeleg/et 1 napon át, majd 200 ml petroléterbe öntjük, a ki- 15 vílt terméket szűrjük. A termék azonos a más úton nyert, a már korábban jellemzett vegyülettel. Szabadalmi igénypontok 20 1. Eljárás (I) általános képletű foszfor tartalmú penicillin származékok és sóik előállítására, — mely képletben Q1 jelentése oxigén- vagy kénatom, 25 n 0 vagy 1 lehet, p 0 vagy 1 lehet, P1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, ezen belül hidrogénatom vagy fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy 30 a) valamely (II) általános képletű vegyületet — mely képletben Q1 és n jelentése a tárgyi körben megadott, Q2 jelentése oxigén- vagy kénatom, F3 jelentése hidrogénatom, fenil-, helyettesített fenil-, így triklór-fenil-, pentaklór-fenil-, penta- 35 fluor-fenil-csoport — valamely (III) általános képletű vegyülettel — mely képletben R1, R2 és p jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítá- 40 sara, ahol n jelentése 1, Q1 jelentése kénatom és R1, F2 és p jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (IV) általános képletű vegyületet — mely képletben F1, R2 és p jelentése a tárgyi körben megadott — kénnel reagáltatunk, és adott esetben valamely (I) általános 45 képletű vegyületet sójából felszabadítjuk vagy sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciója't közömbös oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyé-50 ben, adott esetben vízelvonószer jelenlétében, szobahőmérsékleten végezzük. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy vízelvonószerként szimmetrikus vagy aszimmetrikus karbodiimidet alkalmazunk. 55 4. Az la.) és 2. igénypontok szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy oldószerként klórozott szénhidrogéneket, étereket, valamint dipoláros-aprotikus oldószereket alkalmazunk. 5. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására azzal 50 jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — mely képletben R1, R2, Q1 n és p jelentése az 1. igénypontban megadott — szokásosan alkalmazott gyógyászati segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk. 65 4 1 db rajz
