191213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfor-tartalmú félszinteetikus penicillin-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 213 A találmány új (I) általános képletű foszfor-tartalmú felszíntetikus penicillin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az (1) általános képletben a szubsztituensek jelentése az alábbi: Q' jelentése oxigén- vagy kénatom, n 0 vagy 1 lehet, p 0 vagy 1 lehet, R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, ezen belül hidrogénatom vagy fenil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — mely képletben Q1 és n jelentése a tárgyi körben megadott, Q2 jelentése oxigén- vagy kén atom, R3 jelentése hidrogénatom, fenil-, helyettesített fenil-, így triklór-fenil-, pentaklór-fenil-, penta-fluor-fenil-csoport — valamely (III) általános képletű vegyülettel — mely képletben R1, R2 és p jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése 1, Q1 jelentése kénatom és R1, R2 és p jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (IV) általános képletű vegyületet — mely képletben R1, R2 és p jelentése a tárgyi körben megadott — kénnel reagáltatunk és adott esetben valamely (I) általános képletű vegyületet sójából felszabadítjuk vagy sójává alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek értékes antibakteriális, antivirális, antifungális és béta-laktamáz-gátló hatással rendelkeznek és így gyógyászati készítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. A (II) és (III) általános képletű vegyületek a) eljárás szerinti reakcióját előnyösen valamely közömbös, a reakció egyéb körülményei és komponensei hatására át nem alakuló oldószerben, vagy ilyen oldószerek biner-, temer- vagy esetleg egyéb elegyében végezzük. Oldószerként előnyösen szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, hexánt, klórozott szénhidrogéneket, így kloroformot, diklórmetánt, étereket, így dietilétert, diizopropilétert, ketonokat, így acetont, acetátokat, így etilacetátot, amidokat, így dimetilformamidot, dimetilacetamidot, tetrametil-karbamidot, hexametil-foszfortriamidot, illetve dioxánt vagy tetrahidrofuránt alkalmazhatunk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját elvégezhetjük víz és valamely szerves oldószer, előnyösen aceton vagy tetrahidrofurán elegyében is. Amennyiben (II) általános képletű kiindulási anyagként a szabad savat alkalmazzuk, a reakciót előnyösen valamely vízelvonószer jelenlétében végezzük. Vízelvonószerként előnyösen szimmetrikus vagy aszimmetrikus karbodiimidet, így diciklohexil-karbodiimidet, diizopropil-karbodiimidet alkalmazhatunk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Amennyiben (II) általános képletű kiindulási anyagként savhalogenidet vagy aktívésztert alkalmazunk, a reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezzük. Savmegkötőszerként szerves vagy szervetlen bázisokat, így nátrium-, kálium-karbonátot vagy -hidrokarbonátot vagy aminokat alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű Q1 helyén kénatomot tartalmazó szulfid-származékok önmagában ismert módon a megfelelő (IV) általános kcpletű foszfin-származék és kén reakciójával ( Izv.Akad.Nauk SSSR; Ser.Him. 290 -295 ( 1962)/ is előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen bázisokkal sót képeznek, illetve sóikból ismert módon felszabadíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyak Gram pozitív baktériumokkal szemben, bizonyos törzseken hatékonyabbak, mint a Cefalexin, illetve a Cefalotin. Egyes képviselőik az I. generációs cefalosporinokkal azonos nagyságrendű Gram negatív baktérium-ellenes hatást mutatnak. Néhány képviselőjük meglepő módon antifungális hatást is mutat. Az eredményeket az I. és II. táblázatban ismertetjük. 7. táblázat Gram pozitív baktériumok StaphyloStreptoStreptoBacillus coccus coccus coccus subtilis aureus faecalis agalactiae vegyület MIC (ug/ml MIC /ug/ml MIC mg/ml MIC ,ug/ml Cefalexin 10 150 5 2,5 Cefalotin 8. példa 1 10 1 2,5 terméke 1 5 2,5 1 7. példa terméke 2,5 10 2,5 1 II. táblázat Gram negatív baktériumok Shigella Salmonella Salmonella Pasteurella sonnei typhi mucholeraemulticida rium suis vegyület MIC ^ug/ml MIC ^ug/ml MIC ^ug/ml MIC ^ug/ml Cefalexin 25 150 75 25 Cefalotin 25 10 1 1 8. példa terméke 25 10 5 2,5 7. példa terméke 50 25 10 2,5 Az (I) általános képletű vegyületekből önmagában ismert módon gyógyászati készítmények készíthetők, melyek a hatóanyagon kívül a szokásosan alkalmazott hordozó-, illetve hígítóanyagokat és egyéb segédanyagokat tartalmazzák. Találmányunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa Difenilfoszfmo-acetamido-penicillánsav előállítása 2,1 6 g (10 mM) 6-amino-penidllánsavat és 0,84 g nátrium-hidrogén-karbonátot oldunk kb. 40 ml vízben 10-15 °C-ra hütjük és hozzáadunk 4,92 g (10 mM) difenilfoszfinoecetsav-pentaklórfenilésztert, 20 ml tetrahidro-furánban oldva. A reakcióelegyet szobahőn kevertetjük 20-24 órán át, (célszerűen N2-atmoszférában). majd a tetrahidro-furánt 35 °C-on vákuumban lehajtjuk. A maradék vizes oldatot 3 x 20 ml etilacetáttal extrahál juk, es a vizes fázist jéggel lehűtjük, és 2 N sósav oldattal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 35 o
