191196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ariltio-klórmetil-ciklopentán-származékok előállítására
1 191 196 2 OR A találmány szerint előállított I általános képletü vcgyülctck a prosztaglandin-szintczis hasznos- intcrmcdierjei. A találmány tárgya eljárás az új 1 általános képletű optikailag aktív és rácéin ariltio-klórmetil - ciklopentán - származékok - ahol R’ 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül vagy egy R-CO- általános képletü csoport, amelyben R egy 1-4 szénatomos alkil-csoportot, vagy egy adott esetben feni!-csoporttal szubsztituált fenil - csoportot jelent, vagy jelentése egy R4—CH2—CR5—OR® általános kcpletű csoport, amelyben R4és R5 hidrogénatomot vagy egy 1-4 szénatomos alkil-csoportot, R6 egy 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent, vagy R4 és R® együttesen egy 2-4 szénatomos alkiléncsoportot képeznek, vagy jelentése egy —SÍR7 R^R® általános kcpletű sziül-csoport. amelyben R7, R" és R® jelentése azonos vagy különböző, és adott esetben egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkil-csoportokat jelentenek, - előállítására. Ismeretes, hogy a prosztanoidok széleskörű biológiai aktivitással rendelkező anyagok. Egyes képviselőik, mint például a PGF.„, mind a humán, mind a veteriner terápiában gyógyászati alkalmazást nyert. A prosztanoid gyógyszerek széleskörű elterjedésének feltétele, hogy előállításukra minél gazdaságosabb, minél könnyebben kivitelezhető eljárásokkal rendelkezzünk. A prosztanoidok előállítására ma már számos szintézis ismeretes (összefoglaló ismertetésük megtalálható például a Cs. SZÁNTAY and L. NOVÁK : Synthesis of Prostaglandins, Akadémia Kiadó, Budapest, 1978. című könyvben). Az ismert szintézisek közül sztereokémiái mcgoldottságát, ipari megvalósíthatóságát és gazdaságosságát tekintve kiemelkedik az E. J. Corey és munkatársai által kidolgozott szintézisút [J.A.C.S., 91, 5675. (1969) és J.Org.Chem, 37. 2921. (1972)]. Ezen utóbbi, PGFi„-hoz vezető szintézisút egyik kulcs intermedierje az V általános képlettel jellemezhető aldehid-származék telített megfelelője, amelyből Wittig-rcakcióval állítják elő a PGF.„-t, A szakcikk szerinti szintézis során csak a PGFI(1 előállítására van lehetőség, mert a telítetlen kötés a felső oldalláncban a korábbi lépések során telítődik. Célul tűztük ki olyan új szintézis intermedierek előállítását, amelyek alkalmasak arra, hogy belőlük a fenti eljáráshoz felhasználható, de PGF,a előállítására alkalmas V általános képletű aldehid-származékot lehessen előállítani, de amely vegyület nem mutatja az aldehidek közismert kémiai labilitását. Meglepő módon azt találtuk, hogy az I általános képletű ariltio-klórmetil-ciklopentán-származékok rendelkeznek ezen előnyös tulajdonságokkal. Közönséges körülmények között stabilak, savakra, lúgokra az V általános képlein aldehid-származékoknál kevésbé érzékenyek, jól kristályosíthatok, így könnyen tisztíthatóak, és belőlük kíméletes körülmények között előnyösen oxidálószerekkel, illetve tienofil fémsókkai kezelve előállíthatok az V általános képletű aldehidek. Ezen aldehideket Wittig-rcakcióval önmagában ismert módon PGFí(1-vá alakíthatjuk. A találmány szerint úgy járunk el, hogy egy 11 általános képletű laktont - ahol R2' jelentése hidrogénatom, vagy megegyezik R2 fenti jelentésével - komplex fémhidriddel redukálunk, a kapott III általános képletű laktolt - ahol R2' jelentése a fenti - egy trifcnil - 4 - karboxibutil - foszfóniumsóból, illetve trifcnil 4 - karbalkoxibutil - foszfóniumsóból erős bázissal képezett foszforánnal .eagáltaljuk, a kapott, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó IV általános képletü ariltiometil - ciklopentán - származékot - ahol R2 jelentése azonos R2' fenti jelentésével és R1 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - védőcsoport bevitellel és adott esetben észterezéssel R2 és R3 helyén valamely a fentiekben megadott védőcsoportot és R1 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó IV általános képletű ariltiometil - ciklopentán - származékká alakítjuk, majd egy VI általános kcpletű N - klór - imiddcl ahol A 2 4 szénatomos nlkiléncsoportot jelent - vagy klórgázzal reagáltatva klórozzuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű laktonok előállítása a 180.705 I. sz. magyar szabadalmi bejelentésben megadott módon történik. Az R2 és R3 helyén álló R- CO— általános képletű acilcsoportok előnyös képviselői az egyenes vagy elágazó, 1--4 szénatomos alkanoil-csoportok, mint például a formil-, az acetil-, a propionil- vagy a butirilcsoport, vagy a benzoil-, vagy a p-fenilbenzoil-I csoport. Az R2 és R3 helyén álló R4—CHj—CR5— OR® általános képletü csoport, előnyösen tetrahidropiranil- vagy 1-ctoxietil-csoportol jelent, amifcoris R* és R® együttesen egy ! ,3-propilén-csoportot és R5 egy hidrogénatomot jelent, illetve R4 és R5 hidrogénatomot jelent és R® jelentése etil-csoport. A IV általános képletű ariltiomctil-ciklopcntánszármazókok vcdőcsooortlal való ellátására több eljárás is számításba jöhet, (gy, ha a bevinni kívánt védő csoport egy R—CO-- általános kcpletű aciicsoport, akkor a reagáltatást előnyösen egy R -CO - Z általa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
