191192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, bronchadilatátor-hatású azepino [1,2-a]pirimidinszármazékok és savaddiciós sóik valamint azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 191192 4 savaddíciós sókat. Ily módon például az (I) általános képletű vegyületekbő! hidrogénhalogcnid (hidroklorid, liidrobromid, hidrojodid), kénsavas, foszforsavas, pcrklórsavas, liangyasavas, ccctsavas, cil,romsavas, maleinsavas, fuinársavas stb. sókat állathatunk elő. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) és (III) általános képletű vegyületek általában a kereskedelemben kaphatók, illetve kereskedelemben kapható származékaikból az irodalomban leírt módszerekkel (J.Am.Chem.Soc. 1948, 70 , 2ll5; Zsqr.Prikl.Him. 1965,38, 1097; J.Pharm.Sci. 1964,53, 1427; 1 367 799 számú francia szabadalmi leírás) állíthatók elő. Az előállított (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóit mint előnyös hatású bronchodilatátorokat alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek toxieitása csekély, az LD50 érték 500 mg/kg dózis felelt van orális adagolásnál patkányon és egéren. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és iners szilárd vagy folyékony szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik. A készítményeket orális, vagy parenterális adagolásra alkalmas vagy belélegezletés útján beadható formában készíthetjük ki, például tabletta, drazsé, kapszula, szopogtató cukorka, porkeverék, aeroszol spray, vizes sz.uszpcnzió vagy oldal, vagy injiciálható oldat vagy szirup alakjában. A készítmények megfelelő szilárd hígító- vagy hordozóanyagokat, steril vizes oldószert vagy nem-toxikus szerves oldószert tartalmazhatnak. Az orális adagolásra szolgáló készítményekhez ilyen célra használatos édesítő- vagy ízcsítőanyagokat adhatunk. Az orális adagolásra alkalmas tabletták hordozóanyagként például laktózt, nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot, továbbá szétesést elősegítő anyagokat (például keményítőt, alginsavat) síkosító anyagokat (például talkumot, nátriumlaurilszulfátot, magnéziumsztearátot) tartalmazhatnak. A Jcapszulák hordozóanyaga laktóz és policlilénglikol lehet. A vizes szuszpenziók emulgcáló vagy szuszpcndálószcrckct tartalmazhatnak. A szerves oldószeres szuszpenzió hígítószere etanol, glicerin, klorofpym stb. lehet. A parenterális adagolásra és belélegeztetésrc szolgáló készítmények a hatóanyag megfelelő közegben (például mogyoróolaj, szezámolaj, polipropilénglikol vagy víz) képezett oldatai vagy szuszpenziói. Az. injekciós készítményeket intramuszkulárisan vagy intravénásán vagy szubkutáns adhatjuk be. Az injekciós oldatokat előnyösen vizes közegben készíthetjük, a pH- t megfelelő értékre állítjuk be. Az oldatok szükség esetén izotóniás só- vagy glükóz-oldatban készíthetők. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma tág határokon belül változhat és 0,005 - 90 % lehet. A napi hatóanyag-dózis tág határokon belül változhat és a beteg állapotának súlyosságától, korától, súlyától, a kikészítési formájától és az adott hatóanyag aktivitásától függ. Orális adagolás esetén a napi hatóanyagdózis általában 0,05 15 mg/kg, míg bclélegeztetés vagy intravénás adagolás mellett általában 0,001-5 mg/kg egyszeri vagy napi többszöri adagban. A fenti adatok tájékoztató jellegűek, melyektől az adott eset követelményeitől és az orvos előírásaitól függően felfelé és lefelé egyaránt eltérhetünk. Eljárásunk további részleteit az alábi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. /. példa 148 g (1 mól) 2 - amino - 4,5,6,7 - tetrahidro - 3H- azepin - hidrokloridot 600 ml etanolban oldunk és 23 g fémnátriumból 600 ml eíanollal készített nátriumetoxid-oldatot csepegtetünk hozzá. 1 óra hosszat keverjük, majd a levált nátriumkloridot kiszűrjük. Az oldathoz hozzáadunk 170 g (1 mól) 2 - ctoxikarb'oni!- ciklohexanont és 5 órán át melegítjük a rcakcióclcgyet forró vízfürdőn. Azután az ctanoll csökkentett nyomáson ledeszlilláljuk. A maradék szilárd terméket acetonban szuszpendáljuk, szűrjük és kevés aceloiinal mossuk. 179 g (82 %) 2,3 - tclrametilén -4 - oxo - 4, 6, 7, 8, 9. 10 - hexahidro - azepino [l,2ra] pirimidint kapunk, amely 152-153 °C-on olvad. Analízis a C,3HtgN20 képlet alapján: számított: C 71,57 %; H 8,32 %; N 12,84 %; ’akiit: C 71,52 %; H 8,30 %; N 12,88%." 2. példa 20 g 2,3 - tetrametilén - 4 - oxo - 4, 6, 7, 8, 9, 10 - hexahidro - azepino [1,2-a] pirimidint 200 ml etilacetátban feloldunk és az oldatot vizes hűtés közben száraz hidrogénklorid gázzal telítjük. A levált fehér csapadékot szűrjük és etilacetáltal mossuk. 20,8 g (89 %) 2,3 - tetrametilén - 4 - oxo - 4, 6, 7, 8, 9, 10 - hexahidro - azepino [1,2-a] pirimidin - hidrokloridot kapunk, amely 218 °C-on olvad. Analízis a CI3H,0N2OC1 képlet alapján: számított : C 61,28%; II 7,51 %; N 10,99%; Cl 1391 % ; talált: C 61,31%; H 7,49%; N 10,95%; Cl 13 87 %. 3. példa 14,8 g (0,1 mól) 2 - amino - 4, 5, 6, 7 - tetrahidro - 3H- azepin - hidrokloridot 50 ml etanolban oldunk és 50 ml 2,3 g nátriumból készített nátriumetoxid ctanolos oldatát csepegtetjük hozzá. I óra után a levált nátriumkloridot kiszűrjük. Az oldathoz hozzáadunk 15,6 g (0,1 mól) 2 - etoxi - karbonil - ciklopcntanont. A reakcióelegyet 7 órán át melegítsük forró vízfürdőn. Azután az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék olajos terméket felvesszük 80 ml 5 vegyesszázalékos vizes sósavoldatban és a vizes fázist kétszer 10 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist azután nátriumhidrogénkarbonátta! semlegesítjük és négyszer 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázist izzított nátriumszulfáton 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
