191192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, bronchadilatátor-hatású azepino [1,2-a]pirimidinszármazékok és savaddiciós sóik valamint azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191192 2 A találmány szerinti új azepino [1,2-a] pirimidinszármazékok az (I) általános képlettel jellemezhetők- mely képletben p jelentése 1 vagy 2. A 2 003 870. számú ango) szabadalmi leírás (VI) általános kcplctü vegyülctckct ismertet, mely képletben R jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil-, hidroxi-, nitro-, amino-, karboxi-, vagy karbonsavszármazék-csoport, R', R2 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkil-csoport, R3, R5 és R® jelentése hidrogénatom vagy R3 cs R4 és/vngy R! és R® együttesen további kémiai kötést alkotnak, m jelentése 1, 2, 3 vagy 4, ^ n jelentése 0, 1,2 vagy 3 és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő további kötést képvisel A fent említett angol szabadalmi leírás a 182 009. lajstromszámú magyar Szabadalmi leírás megfelelője, azzal a különbséggel, hogy a magyar leírásban az igénypontokban sem szerepelnek az (I) általános képletei vegy öletek. A fenti szabadalmi leírásokban konkrétan ismertetett vegyületek CNS aktivitással rendelkeznek, mely hatások közül is kiemelkedő az analgetikus hatásuk. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti új a fenti angol szabadalmi leírásban tételesen nem ismertetett- (I) általános képletéi vegyületek kiemelkedően jó bronchodilatátor-hatással rendelkeznek, mimelett CNS aktivitást nem mutatnak. Ismert továbbá, hogy a (VII) képletü 6, 7, 8, 9, 10, 12-hcxahidro-azcpino (2,1 -bj kinazolin-12-on (Drugs of the Future 1981, 6, 362 (bronchodilatátor-aktivitással rendelkezik. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek bronchodilatátor-aktivitása jelentős mértékben felülmúlja az ismert (VII) képletü vegyület, valamint az azonos hatásterületen forgalomba lévő teofillin-anizát aktivitását. A találmány szerinti vegyületek hatását tengeri malacon a Konzett-teszten vizsgáltuk (Konzett H. and Rössler R., Arch. Exp. Path. Pharm., 1940, 195, 71). A vegyületek hatását három endogén-spazmogén ágenssel (5 - hidroxi - triptaminnal, hisztaminnal, acctilcolinnal) kiváltott görcs gátlásán vizsgáltuk. Az eredményeket az 1. számú táblázatban ismertetjük. 1. táblázat vizsgált vegyüld 5 - hidroxi - Iriptamippal kiváltott id50 pmol/kg hisztaminnal görcs acetilcolinnal gátlása VIII 3.0* 3.1* 7.8* IX 15.7 5.4 6,3 X 13.8 6.5 3.7 VII (ismert) teofillin-36.0 6.2 26.3-azinát (ismert) 14.0 14.0 22.0 *tartós hatás További példaként bemutatjuk a (IX) képletü vegyidet hatékonyságát humán bronchus-teszten. Sebészeti úton nyert humán bronchusokal 37 °C-os oxigenizált, fiziológiás oldatba merítünk. A kontrakciót I pmol Carbacol segítségével idézzük elő. Meghatározzuk az 50 %-os gátláshoz szükséges hatóanyagmennyiséget. az eredményeket a 2. számú táblázatban ismertetjük. 2. táblázat Bronchodilatátor-aktivitás meghatározása humán bronchuson vegyüld dózis mol/1 a spazmus %-os csökkentése ICS0 mol/I |0-6.° 3 10“5-5 23 IX ,0-3.o 48 5.4 ,0-4.5 113 10~4 184 10 45 5 teofillin,0-4.25 10 150.0-anizát 10~40 28 ,0-3.25 64 A találmány szerinti (I) általános képletü vegyüllek és savnddiciós sóik- mely képletben p jelentése 1 vagy 2 - oly módon állíthatók elő, hogy a (II) képletü vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel- mely képletben p jelentése a korábbiakban megadott és R7 jelentése 2-5 szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy karboxamido-csoport -reagáltatjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletü vegyületet egy savnddiciós sóvá alakítjuk, majd kívánt esetben egy sóból felszabadítjuk az (I) általános képletü bázist. A (II) képletü vegyületet valamely (III) általános képletü vegyülettel- mely képletben p jelentése a korábbiakban megadott és R7 jelentése 2-5 szénatom alkoxikarbonilvagy karboxamido-csoport -előnyösen iners oldószerben melegítve reagáltatjuk. Iners oldószerként alkoholokat (előnyösen metanolt, etanolt stb.) aromás szénhidrogéneket (benzolt, toluolt, xilolt), halogénezett szénhidrogéneket (kloroformot, diklórmetánt, klórbenzolt, széníetrakloridot), ketonokat (acctont, ctil-metil-kctont), észtereket (például etilacctátot) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen az iners oldószer forráspontján végezzük. A reakcióelegy bepárlása után kapott maradékot megfelelő oldószerből vagy oldószerelegy bői kristályosítjuk. Az (I) általános képletü vcgyülctckből az irodalomból ismert módszerekkel képezhetünk gyógyászatban használatos szervetlen savakkal vagy szerves savakkal 5 10 15 20 25 30 35 40 4b 50 55 60 65 2
