191187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidinil-alkil-piperazin-származékok előállítására
7 191 187 8 gyógyászati készítményeket alkalmazunk, és e készítményeket a szokásos módon állítjuk elő, ezek lehetnek szögletes és kerek tabletták, kapszulák, porok, vizes és olajos szuszpenziók, szirupok, elixírek és vizes oldatok. Az előnyös orális készítmények a tabletták és kapszulák, ezek a szokásos vivőanyagokat tartalmazhatják, így például kötőanyagokat (például cukorszirupot, gumiarábikumot, zselatint, szorbitot, tragakanta-mézgát vagy polivinil-pirrolidont), töltőanyagokat (például laktózt, cukrot, kukoricakeményitőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint), csúsztatószereket (például magnézium-sztearátot, lalkgmot, polietilén-glikolt vagy szilicium-dioxidot), szétesést elősegítő anyagokat (például keményítőt) és nedvesítőszereket (például nátrium-lauril-szulfátot). Parenterális adagolás céljaira a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokat tartalmazó oldatokat és szuszpenziókat készítünk, így például intravénás injekciók céljára vizes oldatokat, és az intramuszkuláris injekciók céljára olajos szuszpenziókat. Az ilyen, parenterális adagolásra alkalmas, megfelelően átlátszó és stabil készítményeket úgy állítjuk elő, hogy elkészítjük a hatóanyagnak körülbelül 0,1 %-os és körülbelül 10 %-os közötti koncentrációjú oldatát vízzel vagy valamely vivőanyaggal, alkalmas vivőanyagok a többértékü alifás alkoholok, mint például a glicerin, propilénglikol, a polietilén-glikolok és ezek keverékei. A polietilén-glikolok nem-illékony,-általában folyékony halmazállapotú anyagok, amelyek mind vízben, mind pedig szerves folyadékokban oldhatók, és amelyek molekulasúlya körülbelül 200 és körülbelül 1500 közé esik. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. I. példa 3 - [4 - {4 - [3 - (trifluor - metil) - fenilj - piperazin - 1 - il) - but il] - tiazolidin - 2,4 - dion - dihidrogén klorid (I, R, = H, n = 4, Z = 3-trifluor-metil-fenil) a) lépés Tiazolidin-2,4-dion-nátrium-só 11,71 g (0,1 mól) tiazo!idin-2,4-diont cs 100 ml 0,1 n nátrium-hidroxidot (0,1 mól) összekeverünk, és szükség esetén addig melegítünk, míg az oldatlan részek fel nem oldódnak. A lúgos oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az igy kapott félszilárd anyagot acetonnal többször eldörzsöljük és az oldószert csökkentett nyomáson ledcsztilláljuk. Ily módon kristályos, szilárd anyagot kapunk, amelyet acetonnal mosunk, és csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten megszántunk. Hozam: 15,1 g (95 %) tiazolidin-2,4-dion-nátrium-só, op.: 225 °C (bomlik). b) lépés 3-( 4-Bróm-bul il )-tiazolidin-2,4-dion 13,91 g (0,1 mól) tiazolidin-2,4-dion-nátrium-sót hozzáadunk 64,77 g (0,3 mól) 1,4-dibróm-bután 500 ni vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott tiszta oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk kloroformban, az oldatlan részeket kiszűrjük és a szűrlctről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott sárga színű olajat csökkentett nyomáson ledesztillálva 20,62 g (hozam : 81 %) 3 - (4 - bróm - butil) - tiazolidin - 2,4 diont kapunk, fp.: 105-115 °C/40 Pa. c) lépés 3 - [4 - {4 - [3 - (Trifluor - metil) - fenil]- piperazin - 1 - il} - butil] - tiazolidin - 2,4 - dión - dihidrogén - klorid 2,52 g (0,01 mól) 3-(4-bróm-butil)-tiazo!idin-2,4- díon, 2,30 g (0,01 mól) l-(3-triíluor-melil-fenil)-piperazin, 1,52 g (0,011 mól) kálium-karbonát, 0,18 g (0,0011 mól) kálium-jodid és 100 ml acetonitril elegyét 16 órán át forraljuk. Utána az elegyet lehűtjük, az oldatlan részeket kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot feloldjuk acetonitrilben, és fölös etanolos sósav-oldatot adunk hozzá. Egy másik módszer szerint az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot feloldjuk kloroformban, a nyomokban jelenlevő, oldatlan szennyezésektől megszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk, majd ezután képezzük a sót. A sósavas só szilárd anyag formájában kiválik, ezt kiszűrjük és csökkenteti nyomáson, 60 ”C hőmérsékleten megszáritjuk. Ily módon 3,4 g (hozam: 72 %) analitikailag tiszta 3 - [4 - {4 - [3 - (trifluor - metil) - fenil] - piperazin - 1 - il} - butil] - tiazolidin - 2,4 - dión - dihidrogén - kloridot kapunk, op. : 171 — 174 °C. Analízis CI8H22FiN30jS.2HCl-re: számított: C: 45,58; H: 5,10; N:8,86%; talált: C: 45,72; H: 5,04; N:9,02%. 2. példa 3 -(4- [4 - (3 - Klór - fenil) - piperazin - / - il] - butilj - tiazolidin - 2,4 - dión - dihidrogén - klorid (I, = H, n = 4, Z = 3-klór-fenil) 3-(4-bróm-butil)-tiazolidin-2,4-dionból és l-(3- klór-fenil)-piperazinbó! kiindulva, és az I. példa c) lépésében leírt módon eljárva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.; 177,5—178 °C (acctonilrilből), hozam: 43 %. Az egyes kísérletekben kapott termékek olvadáspontja némileg eltérhet, és általában 172-178 °C között van. Analízis C17H22ClN302S.2HCl-re: számított: C: 46,32; H:5,49; N: 9,53 %; talált: C: 46,37; H: 5,40; N:9,64%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
