191187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidinil-alkil-piperazin-származékok előállítására
1 191 187 2 A találmány tárgya eljárás l-cs cs 4-cs helyzetben tiazolidin-2,4-dion-3-il-alkilcsoportlnl cs valamely az alábbiakban meghatározásra kerülő arilcsoporttal kétszeresen helyettesített piperazin-származékok előállítására. Ilyen vegyület például a 3 - {4 - [4 - (pirimidin - 2 - i!) - piperazin - 1 - il] - buti]} - tiazolidin - 2,4 - dión. Tiazoüdin-dion-származékok ismeretesek az irodalomból. így például Jones és munkatársai [J. Chcm. Soc., London, 91 -92 (1946)] utalnak a barbitursavak 5,5-dialkil-tiazolidin-2,4-dion típusú analógjaira, és leírják, hogy az (1) képletü analóg spirotiazolidindíon altató és fájdalomcsillapító hatást mutatott egereken. Különböző típusú, l-cs és 4-cs helyzetben helyettesített piperazin-származékok ugyancsak ismeretesek az irodalomból, ilyen vegyiiletekre utalunk az alábbiakban. A 2 023 594A. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti a (2) általános képletü, ahol n jelentése I, 2 vagy 3, és R jelentése többek között lehet valamely (a) általános képletü csoport, ahol az a általános képletben m jelentése 0 vagy I, és X jelentése kénatom, oxigénatom, iminocsoporl, alkil-iminocsoport vagy metiléncsoport, I - (R - alkil) - 4 - (3 - trifluor - metíi - tio - fenil) - piperazin - származékok előállítását, c vegyületek alkalmasak a szorongás és depresszió kezelésére. Wu a 3 398 151. számú amerikai szabadalmi leírásban, továbbá Wu és munkatársai a 3 717 634. számú amerikai szabadalmi leírásban és az ennek megfelelő közleményekben [J. Med. Chem., 12, 876-88! (1969); és 15,447- 479 (1972)] leírnak különféle, a (3) általános képlettel jellemezhető, pszichotróp hatású vegyületeket, ahol a (3) általános képletben n jelentése 4 vagy 5, és B jelentése többek közölt lehet adott esetben helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetben helyettesített piridin-2-il-, pirimidin-2-il- vagy szimmetrikus triazin-2-il-csoport is. Casten és munkatársai a 4 182 763. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetik a (4) általános képletü (a biológiai irodalomban Buspiron néven említett) vegyület alkalmazását a szorongásérzet megszüntetésére. Palazzo a 3 857 845. számú amerikai szabadalmi leírásban ismerteti a jellemző trankvilláns (nyugtató) hatású 5 képletü vegyületet. A fentiekben említett irodalmi források közül egyik sem tesz említést olyan piperazin-származékokról, amelyekben a jelen találmány szerinti vegyületekben előforduló heterociklusos szerkezeti elem a tiazolidin-2,4-dion szerkezeti elemmel előfordulna. A jelen találmány tárgya eljárás az (1) általános képletü, ahol R, jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidrogénatom, n jelentése 2, 3, 4 vagy 5, Z jelentése valamely (b) általános képletü csoport, ahol a (b) általános képletben R2 jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy triíluor-metilcsoport. továbbá, ha n jelentése 3, 4 vagy 5, akkor Z jelentése pirimidin-2-il- vagy valamely (c) általános képletü csoport is lehet, ahol a (c) általános képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport, t azolidin-dion-származékok, valamint ezek gyógyászatiig elfogadható, nem toxikus, savaddíciós sói előállítására. A jelen leírásban a „halogénatom” kifejezés fluor-, hróm- vagy jódatomot, és előnyösen klóratomot jelent, a „rövidszénláncú alkilcsoport” és „rövidszénláncú alkoxiesoport” egyenes vagy elágazó szénláncú, 1 — 4 szénatomot tartalmazó ilyen csoport lehet. Ilyen csoportok például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, 1 -buti!-, 1-metil-propil- és 2-metil-propil-csoport. A találmány szerinti, gyógyászatitag elfogadható savaddíciós sók olyan sók, amelyekben az anion nem növeli meg számottevő mértékben a vegyület toxieitását vagy élettani hatását, és ezáltal e sók az (I) általános képletü bázisok farmakológiai egyenértékeinek tekinthetők. Gyógyászati célokra előnyösen e sókat r ikalmazzuk. Pgycs esetekben e sóknak olyan fizikai tulajdonságai vannak, amelyek a gyógyászati készítmények előállítása szempontjából előnyösek, ilyen lőnyös tulajdonságuk lehet például oldhatóságuk, továbbá az a tény, hogy nem nedvszívó anyagok, összenyomhatóságuk (tabletta készítés), valamint í'sszeférhetőségük a gyógyászati célokra alkalmazott többi anyaggal. E sókat ismert módon, úgy állítjuk c lő, hogy az (!) általános képletü bázisokat a megfelelő savakkal kezeljük, mégpedig előnyösen valamely általánosan használt, semleges oldószer fölöslegében, ilyen oldószerek például a víz, dietil-éter, benzol, etanol, etil-acetát és előnyös ilyen oldószer az acetonitril. Az említett sókat előállíthatjuk úgy is, hogy valamely (I) általános képletü vegyiiietnek valamely sóját egy ioncserélő gyanta segítségével valamely más aniont tartalmazó sóvá alakítjuk, mégpedig olyan körülmények között, amelyek lehetővé teszik, hogy a kívánt terméket az oldatból való kicsapással, oldószeres ki! ázással vagy valamely ioncserélő gyantán való megkötéssel, illetve arról való leoldássaí elkülönítsük. Az (l) általános képletü vegyületek sóinak előállítására alkalmas, gyógyászatilag elfogadható savak például a 1 énsav, foszforsav, sósav, bróm-hidrogénsav, jódhidrogénsav, citromsav, ecetsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, salétromsav, nyálkasav, izetionsav, palinitinsav, hcplánsav és más hasonlók. Az (f) általános képletü vegyületeket a találmány értelmében az A-reakcióegyenlettel szemléltetett a) eljárással, vagy pedig a B-reakcióegyenlettel szemléltetett b) eljárással állítjuk elő. Az A-reakcióegyenletben és B-reakcióegyenletben szereplő (11), (III), (IV) és (V) általános képletekben az R,, n és Z jelentése az (I) általános képletre fent megadott, X jelentése valamely reakcióképes atom vagy csoport, például klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, vagy szulfoniloxi-, foszforiloxi-, toziloxi- vagy meziloxicsopört, és M jelentése valamely alkálifémaíom, és előnyösen nátrium- vagy káliumatom. A találmány szerinti a) eljárást ismert módon, olyan körülmények között végezzük, ahogyan a tercier aminok előállítása céljából a szekunder aminokaí lkilezik. így például az a) eljárás egyik előnyös vőHo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
