191187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidinil-alkil-piperazin-származékok előállítására
3 191 187 4 zata szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 3-(X- alkilén)-tiazolidin-2,4-dion-származékot körülbelül 50 ”C és körülbelül 200 °C közölli hőmérsékleten, valamely semleges oldószerben, valamely, a felszabaduló sav megkötésére alkalmas bázis jelenlétében, valamely (III) általános képletű piperazin-származékkal reagáltatjuk. Savmegkötőszerként használhatunk szervetlen és szerves bázisokat, ilyenek például a tercier aminok, az alkálifémek és alkáli-földfémek karbonátjai, hidrogén-karbonátjai és hidridjei, előnyösen nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot használunk. A „semleges oldószer” kifejezés jelenthet bármely olyan protikus vagy aprotikus oldószert vagy hígítószert, amely nem vesz részt számottevő mértékben a reakcióban. Ilyen szempontból különösen előnyös oldószer az ncclonitril, amelyben a reakciót az. oldószer forrpontján kényelmesen elvégezhetjük. 2-24 órás reakcióidő alkalmazásával kielégítő hozammal kapjuk a találmány szerinti vegyületeket. Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos oldószerekből, mint például acetonilrilből, izopropanolból, etanolból és más, hasonlókból való átkristályosítás útján vagy pedig valamely más, ismert módszerrel tisztíthatjuk, ilyen módszerek például a sziükagéllcl töltött oszlopon való kromatografálás, amelyhez eluensként kloroform és valamely alkanol, mint például metanol vagy etanol elegyét használjuk. A jelen találmány szerinti .(I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a találmány szerinti b) eljárással is. A b) eljárás egyik előnyös változata szerint valamely (IV) általános képletű tiazolidin-dion-alkálifém-sót valamely (V) általános képletű piperazinilalkil-halogeniddel vagy -észterrel reagáltatunk. E reakciót a szokásos laboratóriumi módszerekkel hajtjuk végre, például oly módon, ahogyan a Gabrielszintézis alkilezési lépését elvégzik [lásd S. Gabriel, Bér., 20, 2224 (1887)]. Eljárhatunk például úgy, hogy a reagenseket valamely semleges oldószerben, 50 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Különösen előnyös oldószerek e célra a toluol és a xilol, de használhatunk más olyan oldószereket is, amelyek nem befolyásolják károsan a reakciót vagy a reagenseket. Ilyen tekintetben alkalmas oldószerek a dioxán, benzol, dimctil-formamid, acélon, acetonitril, n-butanol és más, hasonlók. A (IV) általános képletű alkálifém-sókat általában úgy állítjuk elő, hogy valamely tiazolidin-diont valamely alkalmas oldószerben, valamely alkálifém-hidriddel, mint például nátriumhidriddel, valamely alkálifém-alkoholáttal, mint például nátrium-alkoholáttal, valamely alkálifém-amiddal, mint például nátrium-amiddal, vagy valamely alkálifém-hidroxiddal, mint például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal kezelünk. A (II), (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületek részben ismertek, és a kereskedelemben beszerezhetők, részben pedig a szokásos szintetikus eljárásokkal előállíthatok. így például a (II) általános képletű tiazolidin-dion-származékok előállításához szükséges tiazolidin-dionokat előállíthatjuk az E. R. H. Jones és munkatársai [J. Chem. Soc., London, 91—92 (1946)] által leírt módszerre! analóg módon. Az így kapott tiazolidin-dionokat a fent leírt módon alakítjuk a (IV) általános képletű alkálifém-sókká, majd ezeket valamely semleges oldószerben, mint például dimctilformamidban az X-(CH2)n-X általános képletű, ahol n és X jelentése a fenti, vcgyületekkel alkilezve jutunk a (II) általános képletű 3-(X-alkil)-tiazolidin-2,4-dionokhoz. A találmány szerinti a) és b) eljárásban alkalmazott, (III) és (V) általános képletű, megfelelő piperazin-származékokat ismert szintetikus módszerekkel állíthatunk elő, ilyen módszerekkel már korábban is előállítottak hasonló típusú vegyületeket. C. B. Pollard és munkatársai [J. Org. Chem., 24, 764—767 (1959)], Plazzo és munkatársat [3 381009. számú amerikai szabadalmi leírás] és Wu és munkatársai [3 717 634. számú amerikai szabadalmi leírás] ismertet olyan módszereket, amelyekkel ilyen vegyületeket előállíthatunk, e szabadalmi leírásokra itt utalunk. A találmány szerinti fentiekben szemléltetett a) és b) eljárás általánosságban úgy fogalmazható meg, hogy valamely (VI) általános képletű tiazolidin-diont valamely (VII) általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk, ahol a (VI) és (VII) általános képletekben az egyik A jelentése hidrogénatom vagy valamely alkálifém atom, a másik A X — (CH2)„ — általános képletű csoport, ahol n és X jelentése a fenti, továbbá Z jelentése ugyancsak a fenti. Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái hatással rendelkeznek, nevezetesen pszichotróp hatást mutatnak. Nem-toxikus dózisokban szelektíven hatnak a központi idegrendszer működésére, és ezáltal anxiolitikus (szorongásoldó) és/vagy neuroleptikus, más szóval antipszichótikus (nyugtató) szerekként alkalmazhatók. Ez annyit jelent, hogy bizonyos szokásos in vivo és in vitro farmakológia! tesztrendszerekben meghatározott válaszreakciókat váltanak ki. Ismeretes, hogy az ezen tesztrendszerekben észlelhető válaszreakciók jó összefüggésben állnak az ilyen hatóanyagoknak emberen megfigyelhető, a szorongást és az akut (heveny) és krónikus (idült) pszichózis tüneteit enyhítő hatásaival. Az alábbiakban szemlétetésképpen megadjuk néhány olyan szokásos in vivo tesztrendszer irodalmi forrásait, amely tesztrendszerek segítségével egy adott pszichotróp hatású szert a megfelelő osztályba sorolhatjuk, megkülönböztethetjük a nem-specifikus CNS-depresszáns hatású anyagoktól, valamint meghatározhatjuk esetleges mellékhatásait. Viselkedési teszt Irodalom Az elhárító Albert, Pharmacologist, 4, 152 feltételes reflex (1962); Wu és munkatársai; J. (conditioned Med. Chem., 12, 876-881 avoidance (1969). response, CAR) gátlása Katalepszia Costall és munkatársai, Psychopharmacologia, 34, 233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
