191167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-hidroximetil 1,4-dihidro-piridin-laktonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 191 167 4 Az a) eljárás során oldószerként bármely szokásos inert oldószer felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók a savamidok, így dimetilformamid, hexametilfoszforsav-triamid, az éterek, igy tetrahidrofurán vagy dioxán, a szulfoxidok, így dimetil-szulfoxid, vagy szulfolán. Bázisként fémhidrideket, így nátriumhidridet, káliumhidridet, valamint amidokat, így nátriumamidot, káliumhidridet, valamint amidokat, így nátriumamidot, 4-diizopropilamidot, káliumetilamidot vagy fémalkileket, így butillítiumot, fenillítiumot, továbbá hidroxidokat, így káliumhidroxidot vagy nátriumhidroxidot, alkoholokat, így káliumperbutanolátot vagy káliummetilátot, valamint karbonátokat, így káliumkarbonátot használunk. Az alkilezést — 20 °C és +180 °C közötti, előnyösen szobahőmérséklet, illetve az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Az alkilezést általában légköri nyomáson végezzük, de elvégezhető adott esetben nyomás alatt is. A reagenseket tetszőleges mennyiségi arányban reagáltatjuk egymással, azonban előnyösen ekvimoláris arányt alkalmazunk. A b) eljárás során a reakcióhőmérsékletet 0-200 °C között, előnyösen 20-150 °C között állítjuk be. Az eljárások során általában légköri nyomáson dolgozunk, de kívánt esetben alkalmazható ennél nagyobb nyomás is. A b) eljárás szerinti ciklizálást oldószer nélkül vagy oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként kívánt esetben a szokásos inert szerves oldószérek alkalmazhatók, előnyösen aromás szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol, továbbá tetralin, kőolajfrakciók, éterek, így dioxán vagy tetrahidrofurán, glikolmonovagy -dietiléter, valamint halogénszénhidrogének, így di-, tri- vagy tetraklórmetán, di-, vagy triklórctilén, valamint diglim. A ciklizálást 20 — 300 °C közötti, előnyösen 40 - 250 °C közötti hőmérsékleten, valamint légköri vagy ennél magasabb vagy alacsonyabb nyomáson, általában légköri nyomáson végezzük. A b) eljárás során segédanyagként kívánt esetben savakat, bázisokat, fluoridokat vagy hidrogént alkalmazunk. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletü laktonok előállítását a 71 819 EP szabadalmi leírás ismerteti. A kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletü vegyületek az irodalomból ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok (A. C. Cape; J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945); 3 758 515 US szabadalmi leírás; Organic Reactions XV, 204 ff (1907); D. Bormmann: Umsetzungen von Diketenen mit Alkoholen, Phenolen und Mcrcaptcn in Houbcn- Wheil Methoden der organischen Chemie, VI1/4. kötet, 230 ff (1968); J. Org. Chem. 43, 1541 (1978); Z. Chem. 10, 341 (1970); Suorey at al. J. Am. Chem. Soc. 66, 1933 (1944); 3 207 982 DE közrebocsátás! irat), j Az R® helyén —O—R7 általános képletü csoportot j tartalmazó (IV) általános képletü kiindulási vegyüle-1 tek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. I Az R helyén halogénatomot, előnyösen klór- vagy 1 brómalomot tartalmazó (IV) általános képletü kiindulási vegyületek újak, és előállíthatok oly módon, hogy (V) általános képletü 1,4-dihidro-pirimidineket, a képletben R, R'- R5 jelentése a fenti, halogénezőszcrrel reagáltatunk, inert szerves oldószer jelenlétében, adott esetben gyökképzők jelenlétében. Oldószerként felhasználható bármely inert szerves oldószer, előnyösen halogénezett szénhidrogének, igy di-, tri- vagy tetraklórmetán. Halogénezőszerként a szokásos halogénezőszereket alkalmazzuk előnyösen klórt, brómot, N-klór-szulcinimidet, vagy N-bróm-szulcinimidct, adott esetben gyökképzők, igy azo-bisz-izovajsav-nitril vagy dibenzoilperoxid vagy fény jelenlétében. A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában 0—120 °C közötti, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk. A reaciót általában légköri nyomáson végezzük, de dolgozhatunk ennél nagyobb nyomáson is. Előnyösen a légköri nyomást alkalmazzuk. A reagenseket tetszőleges arányban, előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Az (I) általános képletü vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Amellett, hogy csekély mértékben hatnak a keringésre, jelentősen csökkentik a vércukorszinlet és így a diabetes kezelésére felhasználhatók. Az új hatóanyagokat az ismert módon a szokásos készítményekké, így tablettává, kapszulává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá alakítjuk, inert, nem toxikus, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok -vagy oldószerek segítségével. A terápiás hatással rendelkező vegyület koncentrációja mintegy 0,5 — 90 súly % a teljes keverékre vonatkoztatva, vagyis ezen belül olyan érték, amely szükséges a megadott dózisszint eléréséhez. A készítmények előállíthatók például oly módon, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal keverjük el, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergáló szerek alkalmazásával, amikoris abban az esetben, ha hígítószerként vizet alkalmazunk, segédoldószcrkcnl adott esetben szerves oldószereket is használhatunk. Alkalmas segédanyagok például a víz, nem toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például kőolafrakciók), növényi olajok (például mogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etanol, glicerin), glikolok (például propilén-glikol, poli(etilén-glikol), szilárd hordozóanyagok, például természetes kőzetlisztek (például kaolin, agyag, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (például magas diszperzitásfokú kovasav vagy szilikátok), cukrok (például nád-, tej- és szőlőcukor), emulgeálószerek [például poli(oxi-eti!én)-zsírsav-észterek, poli(oxi-etilén)-zsírsav-észterek, poli(oxie!i!én)-zsíralkohol-cterek, alkil-szulfonátok, vagy aril-szulfonátok], diszpergálószerek (például lignin, szulfitszennylúg, metil-cellulóz, keményítő és poli(vinil-pirrolidon) és csúsztató anyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-laurilszulfát). Az adagolást a szokásos módon végezzük, előnyösen orálisan vagy parenlerálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán. Orális adagolás esetén a tabletta a fent felsorolt hordozóanyagok mellett természetesen egyéb anyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot is tartal5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
