191167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-hidroximetil 1,4-dihidro-piridin-laktonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 191167 6 mazhat, más adalékanyagokkal, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővcl, zselatinnal és más hasonló anyaggal együtt. A tabletíázáshoz alkalmazhatók még csúsztató anyagok, így magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is. Orális adagolásra szánt vizes szuszpenzió és/vagy elixir esetén a hatóanyagok a fent felsorolt segédanyagok mellett különböző ízanyagokkal és színező anyagokkal is keverhetők. Parenterális adagoláshoz alkalmas folyékony hordozóanyaggal készített oldatot használunk. Általában előnyösnek bizonyult az orális adagolásnál mintegy 0,01-200 mg/kg testsúly, előnyösen mintegy 0,1-50 mg/kg testsúly napi dózist akalmazni. Bizonyos esetekben mégis szükséges lehet az előírttól eltérő memnnyiségek akalmazása, a testsúlytól, az alkalmazott adagolási módtól, a betegtől és gyógyszerekkel szemben mutatott érzékenységtől, valamint az adagolás idejétől és intervallumától függően. így bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, míg más esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Nagyobb mennyiségek adagolása esetén célszerű ezt a teljes napra elosztva több részletben beadni. Ezek a lehetőségek mind az emberi gyógyászatban, mind az állatgyógyászatban fennállnak. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. 1. példa l-etil-2-metiI-4-(2-trifluormetilfenil)-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsavmetilészter 50 mmól 2 - metil - 4 - (2 - trifluormetil - fenil) - 5 - oxo - 1,4,5,7 - tetrahidrofuro - (3,4-b]piridin - 3 - karbonsav - metil - észtert 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és 50 mmól nátriumhidridde! elegyítjük. A reakcióelegyet 10 percen keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd 55 mmól etiljodidot adunk hozzá és I órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután bepároljuk, és a maradékot CH2Cl2-ben felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 150- 152 °C. Elemanalízis a CI9H,8F3N04 összegképletre: számolt: C 59,8, H 4,8, N 3,7; talált: C 59,7, H 4,6, N 3,8. Kitermelés: az elméleti 26 %-a. 2. példa . l-allil-2-meti!-4-(2-trifiuormetilfeni1)-5-oxo-l,4,5,7-telrahidrofuro [3,4-b]piridin-3-karbonsav-metilészter Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként dimetilformamidot és alkilczöszcrként nllilbromidot alkalmazunk. Ily módon amorf anyagot kapunk. 'H-NMR (CDCIj): 5 = 2,4 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 5,4 (d, 2H), 5,8-6,0 (m, 1H), 7,3 - 7,7 (m, 4H) ppm. Elemanalízis a C^H^F^NO., összegképletre: számolt: C 61,1, H 4,6, N 3,6; talált: C 61,4, H 4,4 N 3,4. Kitermelés: az elméleti 27 %-a. 3. példa 4-(2-klór-fenil)-l-elil-2-metil-5-oxo!,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etilészter 50 mmól 4 - (2 - klór - fenil) - 2 - metil - 5 - oxo -1,4,5,7 - tetrahidrofuro[3,4-b]piridin - 3 - karbonsav - etilésztert tetrahidrofuránban oldunk és —78 °C hőmérsékleten 50 mmól lítium-diizopropilamiddal, majd 50 mmól etiljodiddal elegyítjük. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük és I órán keresztül kevertetjük, majd az 1. példával azonos módon feldolgozzuk. A termék olvadáspontja 140— 141 °C. Elemanalízis a C,gH20CiNO4 összegképletre: számolt: C 63,0, H 5,6, N 9,8; talált: C62,4, H 5,9, N 9,8. Kitermelés: az elméleti 53 %-a. i 4. példa 4-(2-klór-fenil)-1,2-dimetil-5-oxol,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-propilészter 50 mmól 4 - (2 - klór - fenil) - 2 - metil - 5 - oxo -1,4,5,7 - tetrahidrofuro[3,4-b]piridin - 3 - karbonsav - propilésztert 150 ml dimetilszulfoxidban oldunk, 7 g káliumhidroxidport és 50 mmól metiljodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jeges vízre öntjük és CHjClj-vel extraháljuk, majd szárítjuk, bepároljuk és átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 173-177 °C. Elemanalízis a C„H20C1N04 összegképletre: számolt: C 63,0, H 5,6, N 9,8; talált: C 62,8, H 5,9, N 10,0. Kitermelés: az elméleti 60 %-a. Hasonló módon kerülnek előállításra az 1. táblázat szerinti vegyületek: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 85 4
