191167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-hidroximetil 1,4-dihidro-piridin-laktonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 167 2 A találmány tárgya eljárás új laktonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ismert, hogy bizonyos 1,4-dihidro-piridin-származékok koronáriás és vaszkuláris hatással rendelkeznek. Példaként említhető a 4 532 248 sz. USA-bcli szabadalmi leírás. Az ismert hatóanyagok hatása azonban nem minden esetben kielégítő. A találmány értelmében felhasználható hatóanyagokat az (I) általános képlet definiálja. Ebben a képletben R jelentése halogénatom, trifluormetiiesoport, cianocsoport, nitrocsoport, valamint rövid szénláncú alkil- vagy alkiltiocsoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R* jelentése 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, melyet adott esetben 1 vagy 2 oxigénatom, 1 kénatom vagy 1 —SO— csoport szakíthat meg, valamint adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy alkilrészében rövid szénláncú dialkilaminocsoporttal szubsztituálva lehet, R4 jelentése 3 — 5 szénatomos alkenilcsoport, vagy rövid szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben —COOH csoporttal, alkilrészében rövid szénláncú —COO—alkil csoporttal, hidroxilcsoporttal vagy alkilrészében rövid szénláncú dialkilaminocsoporttal szubsztituálva lehet ahol a rövid szénláncú csoportok 1 —4 szenatomosak, azzal a megszorítással, hogy R jelentése triíluormetilcsoporttól eltérő, ha R2etilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű laktonok különböző izomerek, izomerelegyek, racemátok és optikai antipódok formájában fordulhatnak elő. Előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1 — 4 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, trifluormetiiesoport vagy nitrocsoport, R1 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, R2 jelentése I — 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben 1 vagy 2 oxigén- vagy 1 kénatomot, vagy 1 —SO — csoportot tártalmazhat, és amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, R3 jelentése 1 - 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy alkilrészeiben 1—4 szénatomos dialkilaminocsoporttal szubsztituálva lehet, R4 jelentése 1 - 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, hidroxikarbonílcsoporltal, alkoxirészében 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal vagy alkilrészében 1 - 3 szénatomos dialkilaminocsoporttal szubsztituálva lehet, azzal a megszorítással, hogy R jelentése trifluormetilcsoporttól eltérő, ha R2 etilcsoportot jelent. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében 2 ' R jelentése klór-, fluor- vagy brómatom, 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, 1 — 4 szénatomos alkil-tiocsoport, trifluormetiiesoport vagy cianocsoport, R1 jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, R2 jelentése I —6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben 1 vagy 2 oxigén- vagy 1 kénatomot, vagy —SO — csoportot tartalmazhat, és amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, R3 jelentése 1 — 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely 1 — 3 szénatomos alkoxi- vagy 1 - 3 szénatomos dialkilaminocsoporttal szubsztituálva lehet, R4 jelentése 1 — 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, hidroxikarbonilcsoporttal vagy alkoxirészében 1 — 3 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituálva lehet vagy 3 — 5 szénatomos alkenilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R jelentése trifluormetilcsoporttó! eltérő, ha R2 etilcsoportot jelent. Külön ki kell emelni azokat az (I) általános képletű vegyiileteket, amelyek képletében R' trifluormetilcsoportot jelent, vagy jelentése cianocsoport, klór-, fluor- vagy brómatom, 1 - 3 szénatomos alkilcsoport vagy 1 - 3 szénatomos alkil-tio-csoport, Rl jelentése hidrogén- vagy klóratom, R2 jelentése I - 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben oxigén- vagy kénatomot vagy — SO— csoportot tartalmazhat, vagy alkilrészében I —2 szénatomos fcnilalkilcsoport, R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely oxigénatomot vagy metilcsoporttal szubsztituált nitrogénatomot tartalmazhat, R4 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, 2 — 3 szénatomos alkenilcsoport, I — 3 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal vagy hidroxikarbonilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R jelentése trifluormetilcsoporttól eltérő, ha R2 etilcsoportot jelent A találmány értelmében az (I) általános képletü laktonok előállíthatók, ha a) egy (II) általános képletű laktont, a képletben R, R1 R2és R’jelentésc a fenti, inert oldószerben bázissal deprotonálunk, majd egy (III) általános képletü vegyülettel, a képletben R4 jelentése a fenti, X jelentése könnyen lehasítható csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom —OSOj—R5 általános képletü csoport, amelyben R5 jelentése alkil- vagy arilcsoport, alkilezünk, vagy b) egy (IV) általános képletű dihidro-piridint a képletben R, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti. R5 jelentése azonos R2jelen lésével és R6 jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, vagy —OR7 általános képletű csoport, amelyben R7 szokásos alkohol-védőcsoportot jelent, adott esetben inert szerves oldószer, valamint megfelelő segédanyagok jelenlétében ciklizálunk. Az alkalmazott kiindulási anyagoktól függően a találmány szerinti eljárás egyes változatai az Ál és A2 reakcióvázlattal szemléltethetők. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
