191161. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno [2,3-d]-pirimidin származékok és sóik előállítására
5 191 161 6 nátrium-klorid tclílcll vizes oldatával mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetátot ledesztilláljuk, a maradékot kloroform és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 1,85 g-nyi célterméket kapunk, amelynek olvadáspontja 168- 170 °C. 23. példa 2-[4-(4 -fluor-fenacil ) -piper azino ]-6-metil-4-fenil-tiéno[ 2,3-dJpirimidin előállítása 6 ml metil-etil-ketonban 2,03 g 6 - metil - 4 - fenil - 2 - piperazinil - tiéno[2,3 - djpirimidint, 1,25 g 4-fluor-fenacil-kloridot és 0,73 g trietil-amint reagáltatunk visszafolyató hűtő akalmazásával, öt órán át. A reakcióelegy lehűlése után hozzáadunk 70 ml kloroformot. Az oldatot kétszer mossuk 100 ml vízzel, majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk, a maradékot dietiléterés metanol elegyébői kristályosítjuk, így 2,68 g célterméket kapunk, amelynek olvadáspontja 141 — 142 °C. 24. példa 2-{4-[2-(4-Fluor-fenil)-2-hidroxietil]-piperazino }-6-metil-4-feniltiéno[2,3-dJpirimidin előállítása 10 ml kloroform és 10 ml etanol elegyében feloldunk 1,34 g [2 - [4 - (4 - fluor - fenacil) - piperazinil] - 6 - metil - 4 - fenil - tiéno[2,3 - d]pirimidint, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,23 g nátrium[tetrahidrido-borát(III)]-ot. Az elegy egyórányi reagál tatása után 60 ml kloroformot és 100 ml vizet adunk hozzá és a két fázist elkülönítjük. A kloroformos fázist előbb 100 ml vízzel, majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és vázmentes nátriumszulfáton szárítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk, a maradékot metanolból kristályosítjuk, így 1,27 g célterméket kapunk, amelynek olvadáspontja 180-181,5 °C. 25. példa 4-(2~Amino-feniI)-6-metil-2- piper azino-tiéno[ 2,3-dJpirimidin előállítása 8 ml etanolt, 3,5 ml vizet és 4 ml ecetsavat tartalmazó elegyben feloldunk 1,25 g 6 - metil - 4 - (2 - nitro - fenil) - 2 - piperazino - tiéno[2,3- djpirimidint, majd egyórás időtartamon át fokozatosan hozzáadunk 90 °C hőmérsékleten összesen 1,5 g vasport. Az elegyet 90 'C hőmérsékleten további húsz percen át reagáltatjuk, majd hozzátöltünk 25 ml etanolt és 6 ml vizet. A reakcióelegyet acetátfilmmel szűrjük. Az acetátfilmet forró etanollal mossuk, a mosóiét és a szürletet egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot nátrium-karbonát 20 ml-nyi 10 %-os I 4 vizes oldatával cs 80 ml kloroformmal kezeljük, majd acetátfilmmel szüljük. A kloroformos fázist elkülönítjük és vízmentes rátrium-szuifáton szárítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk, a maradékot kloroform és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk, így 0,93 g céltermeket kapunk, amelynek olvadáspontja 232 - 236 °C. 26. példa 6-Metii-4-fenil-2-( 4-metilpiperazino)-tiénof2,3-dJpirimidin és sójának előállítása Az 1. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy vízmentes piperazin helyett 30 g N-metil-piperazint alkalmazunk. így 17,3 g célterméket kapunk szabad bázis alakjában, amelynek olvadáspontja 153-155 °C. A szabad bázist az l. példában leírt módon kezelve 18,1 g -ot kapunk a céltermék mono-sósavjából, amelynek olvadáspontja 243-248 °C (bomlási hőfok). 27. példa Fannak ológiai tesztek (A) teszt: A reszerpin okozta hipotermia elleni antagonista hatékonyság 22-25 g testsúlyú hím ddY egerekből hatos csoportokat alkotunk. Az egerek testhőmérséklete a teszt megkezdése előtt 38 °C körüli. Testsúlykilogrammonkénti 5 mg-os adagolással intraperitoneálisan beadunk reszerpint; 4 óra múlva átlagosan 8 °C-nyit csökkent az egerek testhőmérséklete. Ezután szájon át beadjuk a tesztelt vegyületet együtt - testsúlykilogrammonkénti 5 mg adagolású - reszerpinnel és meghatározzuk a tesztelt vegyület által kifejtett anlagonista hatást a reszerpin hipotermiás hatásával szemben. Ez a vizsgálati módszer volt ezideid a legelterjedtebb módszer az anti-depressziós hatás értékelésére. A reszerpin hipotermiás hatásának teljes elnyomása esetén minősitjük az antagonista hatást 100 %-osnak. A tesztelt vegyületek adagolását változtatjuk és adagonként meghatározzuk a tesztelt egyes vegyületek antagonista hatásának százalékos mutatóját, majd a J. Pharmacol. Exp. Ther. 1949. évf. 96-99. oldalain leírt Litchfield-Wileoxon módszerrel meghatározzuk azt a hatóanyagadagot, amelynek antagonista hatékonysága 50 %-os, vagyis az EDS0 mutatót. A 2. táblázat mutatja a találmány szerint előállított nyolcféle új hatóanyag hatékonyságát és ellenőrzés céljából mutatja az ismert anti-depressziós hatóanyag, az Amitriptylinum hatékonyságát is. A 2. táblázatban feltüntettük a hatóanyagok - hím egereken meghatározott - félhalálos dózisát, az LDS0 mutatót is. (B) teszt: A tapasztalat veszélyhelyzettől való tartózkodás („passzív tartózkodás”) hiánya áramütés hatására, mint amnézia-modell Amnézia-modelként a Susan J. Sara által a Psychopharmacology, 68, (1980) 235-241. oldalain leírt 5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
