191161. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno [2,3-d]-pirimidin származékok és sóik előállítására
3 191 161 4 6 - mctil - 4 - (2 - meíil - feni!) - 2 - piperazino - tiéno[2,3 - d]pirimidin; 4 - (2 - ciáno - feni!) - 6 - metil -2 - piperazino - tiéno[2,3 - d]pirimidin stb. Az (I) általános képletű új tiéno[2,3-d]pirimidinszármazékok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós : sóinak előállítása is tárgya a találmánynak. Ilyen savaddíciós sók képezhetők szervetlen savakkal, pl. sósavval, foszforsavval, kénsavval stb., továbbá szerves savakkal, pl. ecetsavval, hangyasavval, citromsavval, p-toluolszulfonsawal stb. | A találmány szerint előállítható új.tiéno[2,3-d]pirimidin-származékok gyógyászati hatékonysága különösen a központi idegrendszer panaszaival szemben jelentős. E vegyieteknek kiemelkedő az antagonista hatásuk a reszerpin hipoternrás hatásával szemben és | hatékonyak az agyműködési zavar (diszmnézia) olyan tipikus jelensége ellen, amilyen a tapasztalt veszélyhelyzettől való tartózkodási reakcióinak — áramütés okozta — emlékezethiány miatti csökkenése; így ezen hatékonyságuk folytán a találmány szerint előállítható új (1) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók az intellektuális zavarok és depressziók kezelésében. Az (I) általános képletű hatóanyagok tisztán is beadhatók vagy kikészíthetők gyógyászatilag elfogadható hordozóval. Az ilyen célú gyógyászati készítmény összetétele változó lehet, függ a vegyület kémiai tulajdonságaitól, oldhatóságától és attól is, milyen úton és adagolással kerül beadásra. ' Parenterális beadáshoz, pl.intramuszkuláris, intravénás vagy bőr alá adandó injekcióhoz sterilizált izotóniás oldatot készítünk a találmány szerint előállított hatóanyaggal, hozzáadva pl. nátrium-kloridot, glükózt stb. Orális beadásra is kikészíthető a hatóanyag, tablettaként, kapszulában, granulátumként, megfelelő hordozóval, pl. keményítővel, laktózzal, répacukorral stb. Cukrozott pasztilla, kasu stb. is készíthető, a hatóanyaghoz cukrot, keményítőszörpöt, esszenciát, színező anyagot stb. adva, vízelvonást alkalmazva és a készítményt szilárddá formálva. Orális beadáshoz kikészíthető a hatóanyag oldatként is, megfelelő eszszenciával és színező anyaggal. Az orvos a készítmény adagolását a hatóanyag fajtájától, a kikészítéstől és/vagy a kezelendő beteg állapotától függően választhatja. Általában a hatóanyag napi adagja testsúlykilogrammonkénti 0,1 - 50 mg parenterális beadásnál, és 0,5-500 mg szájon át való beadásnál. I A továbbiakban a találmányt részletesebben a példák segítségével magyarázzuk, amelyekre a találmány nem korlátozódik; a találmányi gondolaton alapuló számos változat és módosítás lehetséges amelyek részletek tekintetében eltérnek a bemutatott példáktól. I. példa 6-Metil-4-fenil-2-piperazinotiéno[2,3-d]pirimidin és sójának előállítása 100 ml etanolban forralás közben feloldunk 62 g vízmentes piperazint, majd az elegybe — azt visszafolyató hűtő alkalmazásával forralva — 40 ml meleg kloroformban feloldott 15,64 g-nyi 2 - klór - 6 - metil - 4 - fenil - tiéno[2,3 - djpirimidint csepegtetünk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további egyórán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a kloroformot és az etanolt. Ezután a termékhez 300 ml kloroformot és 300 ml vizet adunk, és a kloroformos fázisba extraháljuk a reakcióterméket. A kloroformos fázist kétszer 200 ml vízzel, majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A terméket tartalmazó kloroformos fázist bepároljuk és kloroform és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk. így szabad bázis alakjában 17,17 g ccltcrmckct kapunk, amelynek olvadáspontja 186- 187 °C. A terméket 60 ml kloroformban feloldjuk forralás közben. Az így kapott oldathoz sósav 20 %-os etanolos oldatából 1,1 mólekvivalensnyit adunk, majd folyamatosan hozzátöltünk 350 ml etanolt. Csökkentett nyomáson ledesztillálunk az oldószerből 100 ml-nyit, majd lehűlni hagyjuk az elegyet. A kiváló kristályokat kiszűrjük, így 18,20 grammot kapunk a céltermék mono-sósavjából, ^melynek olvadáspontja 270-280 °C (bomlási hőfok). 2—21. példák Az 1. példa szerint járunk el és a megfelelő 2-klórtiéno[2,3-d]pirimidint, illetve piperazin vagy homopiperazin kiindulási anyagok alkalmazásával az 1. táblázatban szereplő további (I) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol R3 = H és R5 is az. 22. példa 6-Metil-2-( 2-metil-piperazino )-4- fenil-tiéno[2,3-d]pirimidin előállítása az aminocsopnrtot védő csoport eliminálásával 3 g 2 - klór - 6 - metil - 4 - fenil - tiéno[2,3-d]pirimidint, 2,2 g l-benzil-3-metil-piperazint, 1,1 g nátriumkarbonátot és 4 ml DMF-t tartalmazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át reagáltatunk. Az elegy lehűlése után hozzáadunk 80 ml benzolt és 80 ml vizet és a két fázist elkülönítjük. A benzolos fázist kétszer 100 ml vízzel, majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A benzolt ledesztilláljuk, majd a terméket szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk, 180 g szilikagélt és eluensként n-hexán és etilacetát 10:1 arányú elegyét alkalmazva. 4,3 g olajos 2 - (4 - benzil - 2 - metil - piperazinil) - 6 - metil - 4 - fenil - tiéno[2,3-d]pirimidint kapunk. A védett anyagot feloldjuk 90 ml ecetsav és 10 mi tömény sósav elegyében, majd katalitikus hidrogénezést alkalmazunk, 70 °C hőmérsékleten, légköri nyomáson, négy órán át, 0,5 g csontszenes palládiumot alkalmazva katalizátorként. A katalizátort ezután leszűrjük, az ecetsavat és sósavat ledesztilláljuk. 150 ml etil-acetát és 100 ml - 10 %-ban kálium-karbonátot tartalmazó — vizes oldat hozzáadása után a két fázist elkülönítjük. Az etil-acetátos fázist előbb vízzel, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
