191161. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno [2,3-d]-pirimidin származékok és sóik előállítására
1 191 161 2 A találmány tárgya eljárás új tiéno[2,3-d]pirimidinszármazékok és sóik előállítására. A feltalálók kiterjedt kutatásokkal kerestek pszichotróp hatású új vegyületeket és végül új tiéno[2,3- djpirimidin-származékokat találtak, amelyek 2-helyzetükön piperazinil- vagy homopiperazinilcsoporttal, 4-helyzetükön fenil- vagy tienilcsoporttal szubsztituáltak és amelyek ilyen pszichotróp hatást mutatnak. Ez a felismerés vezetett a jelen találmányhoz. A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás új, (I) általános képletű tiéno[2,3-d]pirimidin-származékok és sóik előállítására, amely képletben R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport; R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport ; R5 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy olyan (Rf), illetve (Rjj) általános képletű csoport, ahol m jelentése 1 - 3 értékű egész szám és X jelentése halogénatom; Ar jelentése 2-tienilcsoport vagy - adott esetben halogénatommal, hidroxil-, ciani-, nitro-, amino,1—4 szénatomos alkil- vagy 1 —4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített - fenilcsoport; és n jelentése 2 vagy 3 értékű egész szám. Ha Árjelentése szubsztituált fenilcsoport, a szubsztituens lehet halogénatom, pl. fluor-, klór-, bróm-, jódatom; 1—4 szénatomos alkilcsoport, pl. metil-, etil-, propil-, butilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport, pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxicsoport; hidroxilcsoport; nitrocsopbrt; aminocsoport; ciánocsoport. Az (I) általános képletű új tiéno[2,3-d]pirimidinszármazékok a találmány szerinti eljárások az alábbi módon állíthatók elő: egy (II) általános képletű heterociklusos vegyületet - R\ R2 és Árjelentése a már megadott és Y jelentése halogénatom - l egy (III) vagy (IV) általános képletű aminvegyülettel reagáltatunk, amely képletekben R3, R4, R5 és n jelentése a már megadott és R7 jelentése fenil-(l—4 szénatomos)alkilcsoport. Ha (IV) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, az R7 védőcsoportot le kell majd hasítani, hogy (I) általános képletű célterméket kapjunk. A (II) képletű és a (III), illetve (IV) képletű kiindulási anyagok reakciójában a (III), illetve (IV) képletű aminvegyületet feleslegben, legalább az ekvivalens kétszeresét kitevő mennyiségben alkalmazzuk, mert egy ekvivalensnek megfelelő mennyiség a képződő hidrogén-halogenid eiminálására szolgál; a reakció elősegítése céljából gyakran akár 20 ekvivalensig terjedő feleslegben is alkalmazhatjuk a (III), illetve (IV) képletű aminvegyületet. Ha az aminvegyületet csak ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk a reakcióban, a reakcióelegyhez savmegkötő reagenst, pl. tercier amint, kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot adunk. Ha az aminvegyületet feleslegben alkalmazzuk, a reakció akár oldószerben, akár oldószer alkalmazása nélkül mehet végbe. A reakció szempontjából közömbös szerves oldószert alkalmazhatunk, pl. 1—8 szenatomos akoholt, tetrahidrofuránt (THF), dioxánt, benzolt, egy vagy több alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált benzolt, kloroformot, di- vagy tetraklór-etilént, acetonitrilt, dimetil-formamidot (DMF), dimetil-szulfoxidot (DMSO) stb. vagy ezek bármilyen elegyét. A reakcióhőmérséklet általában 20 és 200 °C, előnyösen 50 cs 100 'C közötti. A (II) általános képletű pirimidinszármazékot, mint kiindulási anyagot előállíthatjuk a Chem. Pharm. Bull., 28 (11), (1980), 3172 forrásban leírt módon. Ha a másik kiindulási anyag egy (IV) általános képletű aminvegyület, a reakció lezajlása után redukcióval eltávolítjuk az amint védő R7 csoportot, hogy olyan célterméket kapjunk, amelynek (I) képletében R5 jelentése hidrogénatom. A védőcsoportot katalitikus hidrogénezéssel eliminálhatjuk, katalizátorként csontszenes palládiumot alkalmazva. Olyan célterméket, amelynek (1) általános képletében R5 jelentése nem hidrogénatom, úgy is előállíthatunk, hogy egy (V) általános kcplctű pirimidinszármazékot egy Z - R5 általános képletű vegyülettel reagáltatunk a folyamatábrán mutatott módon; e képletekben R1, R2, R3, R4, R5, Ar és n jelentése a már megadott azzal az eltéréssel, hogy R5 nem lehet hidrogénatom; Z jelentése pedig halogénatom. A kiindulási anyagként alkalmazott (V) általános képletű pirimidinszármazék a fent ismertetett eljárás reakcióterméke. Az (V) általános képletű és a Z - R5 általános képletű kiindulási anyagok reakciójában oldószerként alkalmazható pl. az aceton, metil-etil-keton, DMF, DMSO, vagy hasonló jellegű szerek; a savmegkötő reagens lehet pl. kálium-karbonát vagy nátriumkarbonát. A kapott (I) általános képletű termékeket továbbreagáltathatjuk az Ar csoport szubsztituense vagy az R5 szubszíltuens más szubsztituenssé konvertálása céljából. így az (I) általános képletű körébe tartozó további céltermékeket kaphatunk. Az Ar csoport szubsztituensének konvertálására említhető példaként, hogy a nitro-szubsztítuált célterméket amino-szubsztituált céltermékké konvertálhatjuk vaspor és ecetsav alkalmazásával, továbbá a bróm- szubsztituált célterméket ciáno-szubsztituált céltermékké konvertálhatjuk réz(I)-cianid akalmazásával DMF oldószerben stb. Ha az R5 szubsztitucns p-fluor-fenacilcsoport, azt 2 - (4 - fluor - fenil) - 2 - hidroxi - etil - szubsztituenssé konvertálhatjuk nátrium-[tetrahidrido-borát(III)] vagy hasonló hatású szer alkalmazásával. A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületek közül előnyösként említhetők az alábbiak: 6 - metil - 4 - fenil - 2 - piperazino - tiéno[2,3 - djpirimidin ; 5,6 - dimetil - 4 - fenil - 2 - piperazino - tiéno[2,3 - djpirimidin; 5 - mcli! - 4 - fcnil - 2 - piperazino - tiéno(2,3 - djpirimidin; 6 - klór - 4 - fenil - 2 - piperazino - tiéno(2,3 - djpirimidin ; 4 - (2 - fluor - fenil) - 6 - metil - 2 - piperazino - tíéno[2,3 - djpirimidin; 4 - (2 - bróm - fenil) - 6 - metil - 2 - piperazino - tiéno[2,3 - djpirimidin; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85 2
