191160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluor-4-kromanon regenerálására a szorbinil szintézis melléktermékeiből
1 191160 2 B) módszer 47,2 g (0,2 mol), az előbbi példában is alkalmazott kiindulási imidazolidint és 28 g (0,7 mol) nátrium-hidroxid pasztillát 600 ml vízzel 40 órán át forralunk. A reakcióelegyet 24°-ra hűtjük, és a pH-t 6 n sósavval 11,8-ről 5,0-ra 5 állítjuk be. 8-as pH-érték körül gázképződés figyelhető meg. Miután az elegyet 5-ös pH-n 20 percig kevertük, 32,5 g (0,4 mol) kálium-cianátot adunk hozzá két perc alatt és 20 órán át keverjük. A kismennyiségű kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, 50 ml vízzel utánamos- 1 q suk. Az egyesített szűrlet és mosófolyadék pH-ját 6 n sósavval 8,5-ről 4,0-re állítjuk. A kicsapódott cím szerinti terméket szűréssel elkülönítjük, meleg vízzel mossuk és levegőn szárítjuk, így 39,7 g (78%), 198—199 °C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk. 15 A nátrium-hidroxidos hidrolízist végezhetjük 118 °C- on és 1,89 • 10s Pa nyomáson 18 óra hosszat. A káliumcianátos reakció és az elkülönítés az előző bekezdés szerint végezve 38,8 g (76,4%), 199—200 °C-on olvadó (bomlás közben), cím szerinti terméket eredményez. 20 Ha a nátrium-hidroxidot 26,4 g 85%-os (0,4 mol) kálium-hidroxiddal helyettesítjük, és a forralást 22 óra hosszat végezzük, a fentiek szerinti kálium-cianátos reakció és elkülönítés 36,8 g (72,4%), 198—199 °C-on bomlás közben olvadó, cím szerinti terméket ered- 25 ményez. 6 példa D- (+)-(l-Fenetil)-ammónium-(S)-6-fluor-4-ureidokromán-4-karboxilát 30 Az előző példában kapott, cím szerinti vegyület 10,0 g-ját (39,4 mól) 400 ml metanollal elkeverjük és 1 órán át 45 ± 5 °C-on tartjuk. 4 perc alatt 4,87 g (40,1 mol) D-(+)-(l-fenetiI)-amin45 ml metanollal készült oldatát adjuk a híg szuszpenzióhoz, így tiszta oldatot ka- 35 punk. A fürdőt eltávolítjuk, az elegyet lassan szobahőmérsékletre hűtjük, 16 órán át granuláljuk, és a nyers, cím szerinti terméket szűrjük, 60 °C-on levegőn szárítjuk, a hozam 6,4 g (86,6%), olvadáspont: 206—210 °C, [a] “ = + 54,3° (c = 0,3, metanol). A nyers, cím szerinti termék 40 6 g-ját 180 ml metanolban 40—50 °C-on tartjuk 1 óra hosszat, szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, 3 óra hosszat granuláljuk, szűrjük és levegőn szárítva 4,4 g (73,3%), 214-216 °C-on olvadó terméket kapunk, [a] “ = + 69° (c = 0,3, metanolban), az összhozam: 63,5%. 45 A nyers termék anyalúgját bepárolva 8,3 g, a cím szerinti terméket és elsősorban D-(+)-(l-fenetil)ammónium-(R)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karboxilátot tartalmazó elegyet kapunk, olvadáspont: 198—200 °C, [a] “ = -35,4° (c = 0,5, metanol), amely alkalmas 50 arra, hogy 6-fluor-4-kromanonná visszaalakítsuk. Egyik lehetőség szerint ezt a sókeveréket etil-acetát és víz között megosztjuk, miután a pH-t 10-re állítottuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, és az optikailag aktív amint bepárlással kinyerjük. A vizes fázis pH-ját ezután sósav- 55 val 1—2-re állítjuk, és friss etil-acetáttal extraháljuk az oldatot. A szerves fázist kismennyiségű vízzel többször mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárlás után (R) - és (RS)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav elegyét kapjuk. 50 7. példa (S) -6-Fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav L-(-)-efedrin sója A) módszer 35,6 g (0,14 mol), a 2. példa szerint előállított vegyületet 1,07 liter acetonnal elkeverünk és 59 °C-on forralás közben 30 percig keverjük az elegyet, majd 54 °C-ra hűtjük, 24,4 g (0,148 mol) L-(-)-efedrint adunk hozzá egy részletben. A szuszpenzió sűrűsége csökken és majdnem tiszta oldat keletkezik. Kevesebb, mint 20 perc elteltével 55 °C-on gyors kristályosodás indul meg. A szuszpenziót 2 óra hosszat forraljuk, 40 °C-ra hűtjük és a nyers, cím szerinti termék cukorszerű kristályait szűréssel elkülönítjük. így 26,1 g terméket kapunk, amely bomlás közben olvad 204 °C-on; [a/15 = +37,0° (c = 1, metanol). Az anyalúgból szobahőmérsékleten további 1,5 g termék válik ki, amely 180—185 °C-on bomlás közben olvad, [a] “ = 0 (c = 1, metanol). Az anyalúgot bepároljuk, így 32,9 g, 72—90 °C-on bomlás közben olvadó habszerű szilárd anyagot kapunk; [x] “ = -55,7° (c = 1, metanol). Az először kiváló 25 g szilárd anyagot 250 ml forró acetonnal elkeverjük, 40 °C-ra hűtjük és 24 g, 205 °C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk; [a] “ = +38,2° (c = 1, metanol). Az anyalúgot szárazra pároljuk, így 1,2 g anyag marad vissza, amely 90—110 °C-on bomlás közben olvad; [a] “ = +31,4° (c = 1, metanol). 13,0 g, már egyszer acetonnal tisztított terméket 260 ml forró acetonnal elkeverünk, 45 °C-ra való hűtés után 11,7 g anyagot kapunk, [a] ” = +39,3° (c = 1, metanol). Az anyalúg bepárlásakor további 1,1 g szilárd anyag nyerhető vissza. B) módszer 100 g, a 2. példa szerint előállított terméket 374 ml metanollal 65 °C-on forralunk 30 percig, majd 59 °C-ra hűtjük az elegyet, és 7,42 ml vizet és 68 g L-(-)-efedrint adunk hozzá, ekkor sűrű csapadék válik ki. Az elegyet 45 percig 66 °C-on forraljuk, majd 27 °C-ra hűtjük és szűréssel 70,4 g nagyon tiszta cím szerinti terméket különítünk el, [a] “ — +44,36° (c = 1,04, metanol). A szűrletet bepároljuk, így az L-(-)-efedrin és (R)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav nyers diasztercomer sóját kapjuk 116,3 g mennyiségben. 8. példa (R) - és (RS)-&Fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav A) módszer 32,3 g, kis mennyiségben a megfelelő D-ammónium(S) -karboxilát sót tartalmazó D-(+)-(l-fenetil)ammónium-(R)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karboxiláthoz 215 ml 1 n sósavat adunk és 16—23 °C-on 21 órán át keverjük. A cím szerinti terméket kiszűrjük, hozam: 20,6 g (94%), olvadáspont: 195—198 °C (bomlás). B) módszer 50 ml Amberlite IRA 900-as ioncserélő gyantát tartalmazó oszlopon lassan 250 ml ionmentes vizet, 250 ml 1 n nátrium-hidroxidot, 250 ml vizet és 250 ml metanolt engedünk át; a két utóbbi folyadékon előzőleg nitrogént buborékoltatunk át. 10 g nyers enantiomer sót 50 ml metanolban feloldunk, az oszlopra visszük és 100 ml metanollal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepárolva efedrint nyerünk vissza, amelynek mennyisége 0,1 n metanolos hidrogén-kloriddal végzett meghatározás szerint 5
