191160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluor-4-kromanon regenerálására a szorbinil szintézis melléktermékeiből
1 191160 2 0,0199 mol. Az oszlopról az anyagot ezután 4,4 g száraz hidrogén-kloridot tartalmazó 150 ml metanollal, majd 150 ml friss metanollal eluáljuk. A hidrogén-kloridosmetanolos és a metanolos eluátumot egyesítjük, vákuumban bepároljuk, így 5,86 g enantiomer (R)- és racém 5 (RS)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsavat kapunk. 10. példa Nyers 6-fluor-4-kromanon előállítása (R)- és (.RS)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsavból Az előbbi példa szerint kapott termék 100 g-ját 475 ml vízzel elkeverjük. 32 g 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, nem kapunk tiszta oldatot. Az elegyet 40 percig 100 °C belső hőmérsékleten tartjuk (forraljuk), eközben az oldódás teljessé válik. A forralást 18 órán át folytatjuk és ezután az elegyet lehűtjük. A pH-érték 9,6 és a vékonyrétegkromatogram szerint a reakció nem ment teljesen végbe. 13,8 g 50% -os nátrium-hidroxiddal apH-t 12,0-re emeljük és az elegyet 2,5 órán át forraljuk, azután a kovasavgélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (oldószerelegy: toluol :metiletil-keton:ecetsav=5:2:l) azt mutatja, hogy a kiindulási anyag már csak nyomokban van jelen (Rf: 0,5) a közbenső termék (R)- és (RS)-6-fluor-4-aminokromán-4-karbonsav (Rf: 0,0) mellet. A reakcióelegyet 20 °-ra hűtjük, és a hőmérsékletet 30 °C alatt tartva a pH- értéket tömény sósavval 4,5-re állítjuk, miközben csapadék válik ki. 53 g N-klór szukcinimidet adunk az elegyhez 15 perc alatt, vigyázva, hogy a hőmérséklet 50 °C alatt maradjon, és a pH-t 7 ml 50%-os nátríum-hidroxid egyidejű hozzáadásával 4,0—4,5 értéken tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 25 °C-on keverjük, mialatt a pH 5,2-re emelkedik, és a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (a fenti rendszerben) a közbenső aminosav termék teljes átalakulását mutatja. A pH-t ezután 27 ml 50%-os nátrium-hidroxiddal 9,6-re állítjuk, a bázisos szuszpenziót 2 órán át 20 °C-on granuláljuk, és szűréssel 50,0 g cím szerinti terméket különítünk el, amely 55 °C és 58 °C között részlegesen, 65 °C és 75 °C között teljesen megolvad (de nem áttetsző); a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (a fenti rendszerben) a cím szerinti termék (Rf: 0,7) mutatható ki, amely 6-fluor-4-(klór-imino)-krománt (Rf: 0,8) tartalmaz. A kis mennyiségben a megfelelő D-ammónium-(S)karboxilátot tartalmazó D-(+)-(l-fenetil)-ammónium(R)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karboxilátot is használhatjuk ebben az eljárásban. Az első lépésben a sót 50%-os nátrium-hidroxid és azonos térfogú metilénklorid 1/3 térfogatának megfelelően metilén-kloriddal mossuk. A szerves rétegeket egyesítjük, bepároljuk, így D-(+)-(l-fenetil)-amint kapunk, amit újra felhasználhatunk. A vizes fázissal elvégezzük a jelen eljárás lépéseit, így a cím szerinti terméket kapjuk. 10. példa 6-Fluor-4-(klór-imino)-kromán előállítása (R)- és (RS)-6-fluor-4-ureido-krománból Az előző példa szerinti eljárást 0,1-szeres mennyiségű anyagokkal megismételve az (R)- és (RS)-6-fluor-4-amino-kromán-4-karbonsav közbenső termék nátrium-hidroxidos oldatát kapjuk. Az oldathoz cseppenként 48,2 ml 15%-os nátrium-hipoklorit-oldatot adunk, miközben a hőmérsékletet 20 °C és 30 °C között tartjuk. Az elegyet 3,5 órán át 20—25 °C-on keverjük, mialatt az aminosav a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint (az előző példában használt rendszerben) lényegében tiszta, cím szerinti vegyületté alakult, amely nyomnyi 6-fluor-4-kromanont tartalmaz. Szűréssel 3,8 g cím szerinti terméket különítünk el, amelynek Rf-értéke 0,8 a fenti rendszerben. 11. példa 6-Fluor-4-kromanon előállítása 6-fluor-4(klór-imino)krománból Az előző példa szerint előállított 3,6 g terméket és 0,18 g száraz anyagnak megfelelő, 50% vizet tartalmazó nedves, 5%-os Pd-szén katalizátort 72 ml, metanol és víz 9:1 arányú elegyével elkeverünk. A pH-t tömény sósavval 2,0-re állítjuk és az elegyet 3,7-4 • 103 kPa nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort diatomaföldön keresztül kiszűrjük. A szűrletben vékonyrétegkromatográfiásan (Rf: 0,7 az előző példákban említett rendszerben) csak a cím szerinti termék mutatható ki, amelyet vákuumban végzett bepárlással különítünk el. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint maradt valamennyi termék a kiszűrt katalizátoron, ezt a terméket a szűrőpogácsa metanolban való felszuszpendálásával nyerhetjük ki. Összkitermelés: 3 g. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás tisztított 6-fluor-4-kromanon regenerálására (R)-6-fluor-spiro[kromán-4,4’-imidazolidin]-2’,5-dionból vagy (R)- és (RS)-6-fluor-spiro[kromán-4,4- imidazolidin]-2’,5-dion elegyéből vagy (R)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsavból vagy (R)- és (RS)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav elegyéből vagy azok kationos sójából, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagot vizes szervetlen bázis jelenlétében egy közbenső aminosavvá, azaz (R)-4-amino-6-fluorkromán-4-karbonsawá vagy (R)- és (RS)-4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav eíeggyé hidrolizáljuk, majd a közbenső aminosavat vizes oldószerben klórozószerrel 6-fluor-4-kromanon és 6-fluor-4-(klór-imino)kromán elegyévé bontjuk le, majd a 6-fluor-4-kromanon és 6-fIuor-4-(klór-imino)kromán elegyét nemesfém katalizátor jelenlétében, vízben vagy vizes szerves oldószerben hidrogénezve tisztítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás tisztított 6-fluor-4-kromanon előállítására, azzal jellemezve, hogy (R)-6-fluor-spiro(kromán-4,4’-imidazolidin)-2’,51diont vagy (R)- és (RSj-ő-fluor-spiroíkromán-^1 imidazolidin)-2’,51dion elegyét vagy kationos sójukat regeneráljuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás tisztított 6-fluor-4-kromanon előállítására, azzal jellemezve, hogy (R)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsavat vagy (R)- és (RS)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav elegyét vagy kationos sójukat regeneráljuk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1 db ábra) 6
