191160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluor-4-kromanon regenerálására a szorbinil szintézis melléktermékeiből
1 191160 2 hőmérsékletén tiszta oldatot kapunk. Az oldatot lassan lehűtjük (a kristályosodás 27 °C-on megindul) és szobahőmérsékleten keverjük 6 óra hosszat. Szűrés és vákuumban, 40 °C-on való szárítás után 6,81 g (79,6%) nyers szorbinil (-)-3-amino-metil-pinán sót különítünk el, amely 127,5—196 °C-on bomlás közben olvad, [a] “ = + 3,9° (c = 1, metanol). 4,33 g (10,7 mmol) tisztított sót 107,5 ml etil-acetát és 53,8 ml 1 n sósav között megosztunk. A szerves réteget elválasztjuk, 54 ml 1 n sósavval, 54 ml vízzel és 54 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, a kapott szuszpenziót 3 x 50 ml etil-acetáttal 12 ml-re bepároljuk, 3 órán át granuláljuk, szűrjük és vákuumban 40 °C-on szárítjuk, így 2,18 g (86,2%) szorbinilt kapunk, olvadáspont: 234—242 °C, [a] “ = + 51,2° (c = 1, metanol). A szerves fázist ekvivalens mennyiségű 1 n nátrium-hidroxiddal is extraháljuk. Az extraktumot fagyasztva szárítjuk, így a szorbinil nátrium-sóját kapjuk. A szorbinil kinyerése után kapott vizes fázist egyesítjük (226 ml) és 113 ml diklór-metánt adunk hozzá, és a pH-t 25%-os nátrium-hidroxiddal 10,0-re állítjuk. A vizes réteget elválasztjuk és 55 ml friss diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, vákuumban 60 ml-re bepároljuk, 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 1,58 g (-)-3-amino-metil-pínánt kapunk olaj alakjában, [a] “ = -55,5° (c = 1, metanol). A szorbinilt további tisztítás céljából 20 ml forró etanolban oldjuk, felére bepároljuk és 4 órán át szobahőmérsékleten granuláljuk. Szűrés és vákuumban, 40 °C- on való szárítás után 1,82 g (91%) tisztított szorbinilt kapunk, olvadáspont: 234—241 °C, [a] “ = + 53,1°. Ósszhozam: 41,2%. A fenti extrakciós technikával a szorbinil enantiomer fentebb kapott nyers (-)-3-amino-metil-pinán sóját (-)-3-amino-metil-pinánná, amely ismételt felhasználásra alkalmas, és enantiomer szorbinillé alakítjuk, amely racemáttal szennyezett. 2. példa Nyers 6-fluor-4-kromanon előállítása szorbinil enantiomerből és racemátból 100 g (0,423 mmol) balraforgató (R-) és/vagy racém (RS) 6-fluor-spiro[kromán-4,4-imidazolidin-2’,5-diont 750 ml vízzel elkeverünk. 267,0 g (0,846 mol) Ba(OH)2 • 8H30-t adunk hozzá és az elegyet 48 órán át forraljuk. A kapott sűrű szuszpenziót 60—65 °C-ra hűtjük és 100 g (0,876 mol) ammónium-karbonátot adunk hozzá. A szuszpenziót 30 percig keverjük és 50—55 °C- on szűrjük, majd 300 ml meleg vízzel mossuk a kiszűrt szervetlen sókat. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, a pH-ját sósavval 9,5-ről 4,5—5,0-ra állítjuk. A megsavanyított oldathoz 57,0 g (0,427 mol) N-klórszukcinimidet adunk részletekben, 5 óra alatt, körülbelül 30—45 perces időközönként. A kapott szuszpenziót szobahőmérskékleten 17 óra hosszat, majd 15°C-on 1 óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, majd a diklór-metánt hexánnal helyettesítjük 68—69 °C-os lombik hőmérsékleten, eközben a kristályosodás megkezdődik; a végső térfogat 400—500 ml. 1 órás 20—25 °C-on való hűtés és keverés után szűréssel 50,2 g tiszta, cím szerinti terméket különítünk el, amelynek a fizikai tulajdonságai megegyeznek az ismert termékével. Az ily módon előállított termék szennyezésként 6-fluor-4-(klór-imino)-krománt tartalmaz. Ez utóbbi hatással van a cím szerinti termékből való szorbinil szintézisre. A szennyezést a következő példa szerint távolíthatjuk el (a kívánt 6-fluor-2-kromanonná való alakítással). 3. példa Nyers 6~fluor-4-kromanon tisztítása hidrogénezéssel 5,0 g nyers szennyezésként 6-fluor-4-(klór-imino)krománt tartalmazó 6-fluor-4-kromanon, 0,25 g 50%-os nedvességet tartalmazó 5%-os Pd-szén katalizátor és 100 ml víz és etilalkohol 1:1 térfogatarányú elegyét 4 • 103 kPa nyomáson 2 órán át hidrogénezzük, ekkor már a kovasavgélen keresztül vékonyrétegkromatogramon (oldószerelegy: toluol : metil-etil-keton : ecetsav = 5:2:1) a 0,8 Rf-értékű klór-imin nem mutatható ki a 0,7 Rf-értékű 6-fluor-4-kromanonban. A reakcióelegyet 100 ml metanollal hígítjuk (hogy a katalizátoron kívül minden jelenlevő szilárd anyagot feloldjunk), a katalizátort diatomaföldön keresztül vákuum alkalmazásával szűrjük ki, és a szűrletet vákuumban 50 ml-re bepároljuk (45 °C-os vízfürdőn), 0 °C-ra hűtjük, 15 percig granuláljuk és azután szűrjük, így 2,65 g 108—112 °C-on olvadó, tisztított, cím szerinti terméket kapunk (a vékonyrétegkromatográfiás adatokat lásd fentebb). 4. példa (RS)-4-Amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav 78 g (0,33 mol) (RS)-6-fluor-spiro[kromán-4,4- imidazolidin]-2’,5-dion és 208,3 g (0,66 mol) Ba(OH)2. 8H20 585 ml vízzel készült kevert szuszpenzióját lassan, 3 ára alatt, forrásig melegítjük és 16 órán át forraljuk. A szuszpenziót 80 °C-ra hűtjük és 78 g porított ammónium-karbonátot adunk hozzá részletekben, 5 perc alatt. Az elegy mérsékelten habzik. 1,5 órán 80 °C-on végzett keverés után az elegyet 60 °C-ra hűtjük és diatomaföldön keresztül szűrjük, majd a szűredéket két alkalommal, 100—100 ml forró vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosólevet 200 ml térfogatra bepároljuk és éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyhez 600 ml izopropanolt adunk és 70 °C-ra melegítjük, hogy a kivált szilárd anyag feloldódjon. A forró oldatot aktívszénnel kezeljük, diatomaföldön szűrjük és víz és izopropanol 1:1 arányú forró elegyével mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot 200 ml térfogatra bepároljuk és három alkalommal 300—300 ml friss izopropanol lal hígítjuk, 5 °C-ra hűtjük. 0,5 óra hosszat granuláljuk, szűrjük, levegőn szárítjuk. így 63,6 g (91,2%), 252—253 °C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk. 5. példa (RS) - (6)-Fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav A) módszer Az előző példában kapott termék 21,1 g-ját (0,1 mól) 250 ml vízben szuszpendáljuk. 16,2 g (0,2 mol) káliumcianátot adunk hozzá részletekben, 2,5 perc alatt. A majdnem tiszta oldatot 22 órán át 23 °C-on keverjük, miközben az elegy pH-ja 6,8-ről 9,1-re emelkedik és tiszta oldatot kapunk 19,0 ml tömény sósavat adunk az oldathoz 1 óra alatt (pH 3,2—3,5) és a cím szerinti terméket szűréssel elkülönítjük., 150 ml vízzel mossuk, levegőn, majd 18 óra hosszat 50—55 °C-on vákuumban szárítjuk, így 20,0 g (79%) terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
