191160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluor-4-kromanon regenerálására a szorbinil szintézis melléktermékeiből
1 191 160 2 toinná (7), azaz szorbinil enantiomerré alakítjuk, amely általában racemátot (3) tartalmaz, és azután a találmány szerinti eljárásban fölhasználjuk. A visszanyerési eljárás első lépése a hidantoin (7), a hidantoin elegy [(7) + (3)], az ureidosav (8) vagy az ureidosav elegy [(8) + (4)1, vagy azok kationos sóinak R-4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsavvá vagy az R- aminosav és a racém aminosav (2) eleggyé való hidrolízise. A hidrolízist vizes szervetlen bázis (például alkálivagy alkáliföldfém-hidroxid, így nátrium- vagy báriumhidroxid) jelenlétében végezzük. Ha az ureidosav a kiindulási anyag, akkor célszerűen nátrium-hidroxidot alkalmazunk. A hidrolízist minden esetben 75 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten, szükség esetén nyomás alatt végezzük. A legelőnyösebb a reakcióelegy forráspontján dolgozni, amely az oldatok moláris koncentrációjától függően általában 100 °C és 110 °C között változik. Kívánt esetben az aminosavat kinyerhetjük például a pH-értéknek az izoelektromos pontra való beállításával és szűréssel, vagy vízzel nem elegyedő oldószerbe való extrakcióval. Előnyösen az aminosavat a következő klórozási lépésben izolálás nélkül használjuk fel. Ha a bázikus hidrolízis kiindulási anyaga egy optikailag aktív amin sója, az amint rendszerint a hidrolízis alatt egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerbe való extrakcióval különítjük el, ilyen oldószer például a metilénklorid, kloroform, toluol vagy etil-acetát, előnyösen 25 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk a 75—130 °C-ra való melegítés előtt vagy után, hogy az optikailag aktív amint érintő mellékreakciókat a minimálisra csökkentsük. A visszanyerési eljárás második lépése az aminosav közbenső termék 6-fluor-4-kromanon és 6-fluor-4-(klórimino)-kromán elegyévé (a) való klórozása. A második lépést általában az első lépésben kapott vizes aminosavval közvetlenül végezzük, adott esetben a pH-t a második lépésben ellenőrizzük. Minden esetben, még ha izolált aminosavval dolgozunk is, a második lépést az elsőhöz hasonlóan vizes közegben végezzük. A hőmérséklet nem meghatározó, például 0 °C és 50 °C közötti érték kielégítő. A kényelmi szempontokat figyelembe véve általában szobahőmérsékleten (például 17 °C és 27 °C közötti hőmérsékleten) dolgozunk. A termékként kapott elegyet egyszerűen szűréssel, előnyösen 8,5—10,5 pH-értéken különítjük el. A második lépésben keletkezett elegyben a keton és klór-imin aránya a klórozószertől és a klórozás körülményeitől függ. Egyik előnyös esetben, amikor a klórozószerként N-klór-szukcinimidet használunk és 4,0 és 5,5 között tartott pH-n dolgozunk, a keton keletkezik nagyobb mennyiségben, különösen, ha az aminosavat nem különítjük el a hidantoin bázisos hidrolízisével kapott elegyből. Egy másik előnyös mód a reakció elvégzésére, ha klórozószerként nátrium-hipokloritot használunk (a pH beállítása nélkül), ilyenkor a klór-imin keletkezik nagyobb mennyiségben, különösen, ha az aminosavat nem különítjük el a tömény vizes nátrium-hidroxiddal hidrolizált ureidosavból keletkezett elegyből. A visszanyerési eljárás harmadik lépése a keton-klórimin elegy (9) hidrogénezése; ezt a reakciót hidrolitikus (vizes) körülmények között végezzük, általában a reakció körülményei között iners, vízzel elegyedő oldószer hozzáadásával, amely elősegíti az elegy (9) legalább egy részének oldatbavitelét. Erre a célra a metanol az előnyös oldószer, amelyet nemcsak a hidrogénezés előtt, hanem után is alkalmazunk, hogy a tisztított terméknek az oldhatatlan katalizátortól való elkülönítését elősegítsük. A hidrogénezést hidrogénező katalizátor, előnyösen nemesfém, így platina, palládium, rénium, ródium és ruténium katalizátor — amely lehet hordozós vagy hordozómentes típus — vagy a fémek katalitikus vegyületei, így oxidjai, kloridjai stb. jelenlétében végezzük. Alkalmas katalizátor hordozók például a szén, kovasav, és bárium-szulfát. A katalizátort in situ is előállíthatjuk a katalitikus vegyület megfelelő sójának a redukciójával. Előnyös katalizátorok a szénre felvitt 5%-os palládium-, platina- vagy ródium-katalizátor, a platina-klorid, palládium-klorid, platina-oxid és ruténium-oxid. A palládium, különösen a Szénre felvitt palládium a legelőnyösebb a jelen eljárásban, mivel a klór-imino-vegyület teljes átalakulása enyhe körülmények között elérhető. A hidrogénezési reakcióban a hőmérséklet nem meghatározó tényező, a 0 °C és 100 °C közötti hőmérséklettartomány általában kielégítő. Kényelmi szempontból előnyösen 17 °C és 27 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, mivel a hidrogénezés ezen a hőmérsékleten elfogadható sebességgel és elfogadható katalizátor mennyiséggel megy, és a fűtéssel és hűtéssel járó költségeket elkerüljük. Hasonlóképpen a nyomás sem meghatározó tényező, szubatmoszférikus és 105 kPa vagy még nagyobb nyomás is megfelelő. A közepes nyomás (2—8 • 103 kPa) előnyös, mivel az ehhez szükséges készülék sokkal kevésbé bonyolult és költséges. A találmány szerinti visszanyerési eljárással kapott 6 fluor-4-kromanon alkalmas arra, hogy Sarges (lásd fent) módszerével racém hidantoinná (3), vagy Cue és munkatársai módszerével (lásd fent) racém ureidosawá (4) alakítsuk, a (3) vagy (4) képletű vegyületet Sarges, Sysko vagy Cue és munkatársai módszerével (lásd fent) rezolváljuk és az enantiomer melléktermékeket további recirkuláláshoz kinyerjük. Sarges eljárásait az említett 4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Sysko, Cue és munkatársaik eljárásait az alábbi példák tartalmazzák. A találmányt a következő példák szemléltetik. Az azonban nyilvánvaló, hogy a találmány nem korlátozódik az ezen példákban leírt részletekre. Ahol a hőmérsékleti értéket nem adjuk meg, szobahőmérsékleten dolgozunk. Ahol a bepárlás körülményeit nem adjuk meg, ott az oldószer eltávolítása vákuumban történik. 1. példa Szorbinil előállítása (-)-3-amino-metil-pinán sóján keresztül 9,5 g (46,6 mmol) (-)-3-amino-metil-pinánhidroklorid, 186 ml etil-acetát és 93 ml 1 n nátriumhidroxid elegyét 10 percig élénken keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, 93 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 7,75 g (99%) (-)-3-amino-metil-pinán szabad bázist kapunk olaj alakjában ([a] p = -54,85° /c=l, metanol/), amit aztán 20 ml metanolban oldunk. 10,0 g (42,3 mmol) racém 6-fluor-spiro[4H-l-benzopirán-4,41imidazolidin]-2’,51diont 214 ml izopropanolban és 194 ml metanolban oldunk, forrásig melegítjük, és a fenti amin-oldatot hozzáadjuk, így 71 °C-on, a forrás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
