191150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaciklin-származékok előállítására
11 191 150 12-2- il) - (16S) - 16 - inctil - prosztaciklin - 11,15 - diacctâtot, valamint polárosabb komponensként 2,20 mg megfelelő izomer (5Z) - 5 - ciano - 2 - dekarboxi- 2 - (5,5 - dimetil - 1,3 - dioxán - 2 - il) - (16S) - 16- metil - prosztaciklin - 11,15 - diacetátot kapunk. ÍR: (5E-izomerek): 2960, 2861, 2202, 1735, 1655, 976/cm. Az aceíátcsoport lehasításához az előbbi (5E)- 11,15-diacctátból 2,60 g-ot 140 ml metanolban 3,45 g kalcium-karbonáttal kevertetünk 16 órán át 20°C-on. A feldolgozáshoz vákuumban bepároljuk, éterrel hígítjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán/etil-acclát-eleggyel (3 : 7) kovasavgélen kromatográfiávai tisztítjuk és színtelen olaj formájában 2,19 g címben megadott vegyületet kapunk. IR: 3800, 3420 (széles), 2958, 2861, 2203, 1651, 947/cm. 12. példa 5-ciano-2~dckarboxi-2- ( 5,5-dimelil-l ,3-dioxán-2-il ) - ( 16 R ) - 16-metil-prosztaciklin All. példával analóg módon, de más 16-epimerek alkalmazásával 5 g (1S,5R,6R,7R) - 6 - [(E) - (3S,4R) - 4 - metil - 3 - (tetrahidropiran - 2 - il - oxi) - 1 - oktenil] - 7 - (tetrahidropiran - 2 - il - oxi) - 2 - oxabiciklo[3.3.0]oktán - 3 - ónból [(1. J Org. Chem., 38, 1250 (1973)] 1,15 g címben megadott vegyületet kapunk olaj formájában. IR: 3600, 3420 (széles), 2959, 2861, 2202, 1650, 974/cm. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletíi 5-ciano-prosztaciklin-származckok előállítására, a képletben R, jelentése hidrogénatom, acetilcsoport, Rj jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, Rj jelentése 2-dietoxi-metil-, l,3-dioxolán-2-il- vagy 5,5-dimetiI-l,3-dioxán-2-il-csoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, E jelentése —CH2—CH2-csoport vagy —O^C— kötés, D jelentése —CH(CH3)—CH2-, —C(CH3)2—CH2- vagy—CH2—OC6H5-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az utóbbi esetben E és R2 szubsztituens nincs jelen, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletíi vegyületet - a képletben R2, R4, D, E jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező és Rj jelentése hidrogénatom vagy tetrahidropiranilcsoport — egy (III) általános képletű nitrilből - a képletben R3 jelentése a fentiekben megadott — és litium-diizopropil-amidbói előállított karbanionnal reagáitatjuk, majd a kapott oxinitrilt ecetsavanhidriddel p-toluolszuifonsav jelenlétében szobahőmérsékleten dehidratáljuk és adott esetben a hidroxilcsoportok acetilvédöcsoportjait lehasítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5 - ciano - 2 - dekarboxi - 2 - (5,5 - dimetil - 1,3 - dioxán - 2 - il) -16 - metil - prosztaciklin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (1 S,5R,6R,7R) - 6 - [(E)- (3S,4RS) - 4 - metil - 3 - (telra - hidropiran - 2 - iloxi) - 1 - oktenil] - 7 - tetrahidropiran - 2 - iloxi) - 2 - oxabiciklo - [3 3.0]oktán - 3 - ont alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z) - 5 - ciano- 2 - dekarboxi - 2 - (5,5 - dimetil - 1,3 - dioxán - 2 - il) - 16 - metil - prosztaciklin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (IS,5R,6R,7R) - 6- [(E) - (3S,4RS) - 4 - metil - 3 - (tetrahidropiran - 2 - iloxi) - 1 - oktenil] - 7 - tetrahidropiran - 2 - iloxi)- 2 - oxabiciklo[3.3.0]oktán - 3 - ont alkalmazunk. 4. Az I. igénypont szerinti ejárás 5 - ciano - 2 - dekarboxi - 16,16 - dimetil - 2 - (5,5 - dimetil - 1,3 - dioxán - 2 - il) - prosztaciklin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (1S,5R,6R,7R)- 6 - [(E) - (3R) - 4,4 - dimetil - 3 - (tetrahidropiran - 2 - iloxi) - ! - oktenil] - 7 - (tetrahidropiran - 2 - iloxi)- 2 - oxabiciklo - [3.3.0]oktán - 3 - ont alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5 - ciano - 2 - dekarboxi - 2 - (5,5 - dimetil - 1,3 - dioxán - 2 - il) - ! 6 - fenoxi - 17, i 8,19,20 - tetranor - prosztaciklin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (1S,5R,6R,7R) - 6 - [(E) - (3R) - 4 - fenoxi - 3 - (tetrahidropiran - 2 - iloxi) - 1 - butenil] - 7 - (tetrahidropiran - 2 - iloxi) - 2 - oxabiciklo - [3.3.0]oktán - 3- ont alkalmazunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5 - ciano - 2 - dekarboxi - 2 - (5,5 - dimetil - 1,3 - dioxán - 2 - il) - (I5RS) - 15 - metil - prosztaciklin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (1S,5R,6R.,7R)- 6 - [(E) - (3RS) - 3 - metil - 3 - (tetrahidropiran - 2- iloxi - í - oktenil] - 7 - (tetrahidropiran - 2 - iloxi)- 2 - oxabiciklo[3.3.0]oktán - 3 - ont alkalmazunk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5 - ciano - 2 - dekarboxi - 2 - (5,5 - dimetil - 1,3 - dioxán - 2 - il) - (16RS) - 16 - inetil - 18,18,19,19 - tetradehidro - prosztaciklin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (1S,5R,6R,7R) - 6 - [(E) - (3S,4RS) - 4 - metil - 3 - (tetrahidropiran) - 2 - iloxi) - I - okten- 6 - inti] - 7 - (tetrahidropiran - 2 - iloxi) - 2 - oxabicik!o[3.3.0]oktán - 3 ■ ont alkalmazunk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5 - ciano - 2 - dekarboxi - 2 - (5,5 - dimetil - 1,3 - dioxán - 2 - il) - (16RS) - 16,20 - dimetil - 18,18,19,19 - tetradehidro - prosztaciklin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (ÍS,5R,6R,7R) - 6 - [(E) - (3S,4RS)- 4 - metil - 3 - (tetrahidropiran - 2 - iloxi) - 1 - nonen - 6 - inil] - 7 - (tetrahidropiran - 2 - iloxi) - 2 - oxabiciklo[3.3.0] - oktán - 3 - ont alkalmazunk. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5 - ciano - 2 - dekarboxi - 2 - (1,3 - dioxolán - 2 - il) - (16RS) - 16- metil - prosztaciklin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (1S,5R,6R,7R) - 6 - [(E) - (3S.4RS) - 3 - hidroxi - 4 - metil - 1 - oktenil] - 7 - hidroxi - 2 - oxabiciklo[3.3.0]oktán - 3 - ont alkalmazunk. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5 - ciano - 2 - dekarboxi - 2 - (1,3 - dioxolán - 2 - il) - 16,16 - dimetil- prosztaciklin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulást anyagként (1S.5R.6R.7R) - 5 - [(E) - (3S) - 4,4 - dimetil - 3 - tetrahidropiran - 2 - iloxi) - I - oktenil] - 7 - (tetrahidropiran - 2 - iloxi) - 2 - oxabiciklo[3.3.0]oktán - 3 - ont alkalmazunk. ! 1. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5 - ciano - 2 -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
