191150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaciklin-származékok előállítására
9 191 150 10 másután 50 ml izopropilalkoholt és 135 ml vizet csepegtetünk hozzá, 2 órán át szobahőmérsékleten kcverletjük, a csapadéktól szűréssel elválasztjuk és vákuumban bcpároljuk. 43 g 5-bróm-valcraklcliidcl kapunk, amit tisztítás nélkül további reakcióba viszünk. 8b. 5-bróm-valeraldehid-dietHén-acetál 43 g 5-bróm-valcraldchidct, 51 ml ctilen-glikolt, 500 mg p-toluolszulfonsavat és 1 1 toluolt vízszeparúlóval ellátott berendezésben 6 órán át visszafolyóztatunk. Lehűtés után az elegyet nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal rázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és a toluolt vákuumban ledesztilláljuk. A folyékony maradékot 0,2 mbaron desztilláljuk. 25,06 g 64 °C forráspontéi terméket kapunk. 8c. 5-ciano va!craldehid-dietilén~acetál 32,7 g 5-bróm-valeraldehid-dielilén-acetált 140 ml dimctil-szulloxidban 16,24 g nátrium-cianiddal kevertelünk 6 órán keresztül, argongáz alatt, 90 °C-on. Az elegyet lehűtjük, 300 ml vízzel hígítjuk, többször extraháijuk 1 : 1 arányú dietil-éter/hexán eleggyel, az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A folyékony maradékot 0,8 mbar-on desztilláljuk. 16,6 g 87 “C forráspontú terméket kapunk. 9. példa 5-ciano -2-dekarb oxi-2- ( / ,3-dioxohm -2-il ) ~ 16,16-dime ú'-pro.vzlaciklin A 8. példával analóg módon 700mg(lS,5R,6R,7R)- 6 - [(E) - (3S) - 4,4 - dimetil - 3 - (tetrahidropiran - 2 - il - oxi) - 1 - okteni!) - (tetrahidropiran - 2 - il - oxi)- 2 - oxabicik!o[3.3.0]oklán - 3 - ónból 310 mg címben megadott vegyiddel kapunk színtelen olaj formájában. IR : 3600, 3410 (széles), 2960, 2861,2203, 1649, 975, 948/cm. 10. példa 5-ciano-2-dekarboxi-2-dietoxi-meül( 16 RS ) - ] 6-metil-proszlaciklin 1,347 g diizopropil-amint -25 °C-on, 15 percen belül 5,686 g, hexánnal készített 15 %-os butil-lítiumoldaííal elegyítünk. Egy óra elteltével — 76 °C-on 2,47 g 5-ciano-valeraldehid-dietii-acetál 15 ml tetrahidi furánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, 20 p<-: cen át kevertetjük és utána 630 mg ! IS,5R,6R,7Ri 6 - [(E) - (3S,4RS) - 3 - hidroxi - 4 - mclil - 1 - okteni!j - 7 - hidroxi - 2 - oxabiciklo[3.3.0]oktán - 3 - on 3 ml tetrahidrofuránnal és 3 ml dietil-éterrel készített oldalát csepegtetjük hozzá. 30 percen ál — 76 “C-on kevertetjük, eltávolítjuk a hütőfürdőt, telített ammóniumklorid-oldatta! elegyítjük és 1 : 1 arányú dietil-éter/ hexán eleggyel extraháljuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot I : 9 arányú hexán/ dietil-éter eleggyel kovasavgélen kromatografáljuk cs színtelen olaj formájában 720 mg hidroxi-nitrilt kapunk, amit a vízlehasításhoz 15 ml toluolban oldunk és 10 mg p-toluolszulfonsavval 2 órán át 20 °C-on kevertetünk. Az elegyet ezután dietil-éterrel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel rázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk cs vákuumban bcpároljuk. A maradékot 1 :4 arányú hcxán/etil-acetát eleggyel kovasavgélen kromatografáljuk és polárosabb komponensként 200 mg (5Z) - 5 - ciano - 2 - dekarboxi - 2 - dietoxi - metil - (16RS) - 16 - metil - prosztaciklint és színtelen olaj formájában 305 mg címben megadott vegyülelet (5E-izomer) kapunk. IR: 3605, 3410 (széles), 2959, 2860, 2201, 1650, 976/ctn. A szintézishez alkalmazott 5-ciano-valeraldchiddietil-acetált a 8c. példával analóg módon úgy állítjuk elő, hogy 5-bróm-valeraldehid-dietil-acetált [(Bull. Chcm. Soc. .lp. 49. 1989 ( 1976)] nátrium-cianiddal reagáltaUmk; a forráspont 82 “C 0,7 mbar-on. 11. példa 5-ciano-2-dekarboxi-2-(5,5-dimetil-1,3-dioxán-2-il)-( I6S)-16-melilprosztaciklin 8,76 g diizopropil-amint — 25 °C-on 73 ml hexánnal készített 1,2 M butil-lítium-oldattal elegyítünk. Egy óra elteltével —76 “C-on 17,08 g 5-ciano-valeraldehidneopentil-acetál 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük az elegyhez. 20 perc elteltével 9,75 g (1S,5R,6R,7R) - 6 - [(E) - (3S,4S) - 4 - metil - 3 - (tetrahidropiran - 2 - il - oxi) - 1 - oktenil] - 7 - (tetrahidropiran - 2 - il - oxi) - 2 - oxabiciklo[3.3.0]oktán - 3 - on [(I. J. Org. Chem , 38, 1250 (1979)] 8 ml tetrahidrofuránnal és 8 ml dietil-éterrel készített oldatát csepegtetjük hozzá. További 30 perc elteltével telített ammónium-klorid-oldattal elegyítjük és citromsavval pH = 6-ra savanyítjuk. Eter/hcxán 1 : 1 arányú elcgyével extraháljuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán/éter eleggyel (2 : 3) kovasavgélen kromatografáljuk és olaj formájában 12 g hiclroxi-nitrilt kapunk. A tetrahidropiranil-étcr-védőcsoport lehasításához 24 órán át 400 ml ccetsav/víz/telrahidrofurán (65/35/10) eleggyel kevertetjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot hexán/etilacetát eleggyel (2 : 8) kovasavgélen átszűrjük. Színtelen olaj formájában 6 g 11,15-diolt kapunk. Vízlehasításhoz és acetílezéshez az olajat 100 ml toluolban és 23 ml ecetsavanhidridben oldjuk, 60 mg p-tolimlszulfonsavat adunk hozzá és 3 órán át 20 'C-on kevertetjük. Ezután 85 ml piridinnel elegyítjük. További 6 órás keverés után vízzel hígítjuk, toluollal exbaháijuk, 10 %-os citromsavval és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepá- Ióljuk. A maradékot éter/hcxán-cleggycl (I : I) kovasavgélen kromatografáljuk. 2,60 g kívánt (5E) - 5 - ciano - 2 - dekarboxi - 2 - (5,5 - dimetil - 1,3 - dioxán 5 iO 5 20 ?b 30 35 40 45 50 55 61 65 6
