191150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaciklin-származékok előállítására
1 191 150 N=C-CCH2)A- Ra (ill) hőmérsékleten dehidra táljuk és adott esetben a hidroxilcsoportok acetil-védőcsoporljait lehasítjuk. A találmány szerinti vegyületek gyomorsavleválasztást gátló, citoprotectív, vérnyomáscsökkentő, antiproliferativ és antidiarrhogen hatásuk alapján gyógyszerkészítményekben hatóanyagként alkalmazhatók. * li A találmány új prosztaciklinszármazékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. A technika állása szerint a prosztaciklinszármazékokra és analógjaikra vonatkozó számos vizsgálat alapján ismert, hogy biológiai és gyógyászati tulajdonságai alapján ez a vegyületosztály emlősállatok — közöttük az ember — kezelésére alkalmas. Alkalmazásuk azonban nehézségekbe ütközik, mivel kémiailag instabilak és gyógyászati célokra túl rövid a hatás időtartama. Szerkezetük mindenféle megváltoztatásának az a célja, hogy a hatás időtartamát és hatásszelektivitását növelje. A 27 53 244 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilváncsságrahozataii iratban olyan prosztaciklinszármazékokat írnak le, amelyeket azcnoléter-kcttőskötésre vitt nilrilcsoporttal stabilizáltak. Azt találtuk, hogy az 5-ciano-proszlaciklin-származékok 1-helyzetű karboxilcsoportjáí acetálcsoporttal helyettesítve a hatás időtartama hosszabbodik es nagyobb szelektivitás érhető el A találmány szerinti vegyületek különösen a gyomorsavelválasztás gátlására és a gyomor, szív és máj citoprotekciójára alkalmazhatók. Az 1. példa szerint eivailítoU vegyületet a termékosztály képviselőjeként közelebbről is megvizsgáltuk. Ennek a vegyületnek a citoprotektív hatékonysága, ED50 = 0,01 mikrogram/kg. így összehasonlító a 16,16-diinetil-PGEj-vel, azonban magasabb dózisok esetén sem mutatkoznak észrevehető mellékhatások és - patkányon vizsgálva -- még 2 mg/kg mennyiség is jól elviselhető. A találmány tárgya közelebbről meghatározva, eljárás az (I) általános képletü 5-ciano-prosztaciklinszármazékok előállítására, a képletben Rí jelentése hidrogénalom, acelilcsoport, R2 jelentése rövidszénláncú alkilcscport, R3 jelentése 2-dietoxi-metil-, 1,3-dioxolán-2-il-vagy 5,5-dimetií-l,3-dioxán 2-ií-csoport P* jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, E jelentése —CH2—CH2-csoport vagy —O' C— kötés. D jelentése — CH(CH3>—CH2-, —C(CH3)2-CH2- vagy—CH2—'OQHj-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ez utóbbi esetben E és R2 szubsztiíuens nincs jelen. Az (I) általános képletü vegyületek mind az (5E), mind az (5Z) izomerek alakjában fordulhatnak elő. R2 jelentése rövidszénláncú alki!-' ’opor'ként egyenes vagy elágazó szénláncú csoporttal, például metil-, etil-, propil-, butil-, izobutii-, terc-butil-csoport. Az (I) általános képletü 5-ciano-prosztacikiin-származékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet - a képletben R2, R4, D, E jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező és Rj jelentése hidrogénatom vagy tetrahidropiranil-csoport — egy (III) általános képletü nitrilből - a képletben R, jelentése a fentiekben megadott — és lítium-diizopropil-amidból előállított karbamonnal reagáltatunk, majd a kapott oxinitrilt ecetsavanhidriddd p-!oluolszu!fonsav jelenlétében szobahőmérséklet sn dehidra táljuk és adott esetben a hidroxilcsoportok acctií-védőcsoportjait lehasítjuk. Adott esetben a kapott termékekben vagy a fémorganikus reakció primer termékeiben tetszés szerinti sorrendben szétválasztjuk az izomereket, szabaddá (ehetjük a védett hidroxilcsoportokat és/vagy észteresíthetjük a szabad hidroxilcsoportokat. A (li) általános képletü vegyületet a fémorganikus vegyülettel - amit a (ülj általános képletü nitrilből lítium-diizopropil-amiddal állítunk elő éter-tetra.hidrofurán elegyben, adott esetben hexametil-foszforsavtriamid jelenlétében — előnyösen — 50 °C és — 78 °C között, femorganikus reakciókhoz alkalmazható oldószerben vagy oldószcrclcgybcn, előnyösen dictiléterben vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk. A vízlehasítást a szakember számára ismert módszerekkel végezzük, például úgy, hogy a férnorganikus reakció termékeit katalitikus mennyiségű sav, előnyösen p-toluol-szulfonsav jelenlétében, előnyösen valamilyen vizmegkölő oldószerrel, előnyösen ecetsavanhidriddei reagáltatjuk célszerűen szobahőmérsékleten. Az acetü-védőcsoportot oly módon visszük be, hogy valamely (I) általános képletü vegyületet önmagában ismert módon valamilyen ecetsavszármazékkaí, például acelil-kloriddal, ecetsavanhidriddei reagáltatunk tercier amin, például piridin, dimeíilamino-piridin stb. jelenlétében. A funkcionálisan módosított hidroxilcsoportok szabaddá tételét, amivel az (í) általános képletü vcgyüleíekhez vagy a fémorganikus reakció elsődleges termékeihez jutunk, önmagában ismert módszerekkel végezzük. Például az éler-védőcsoporíok lehasítását valamilyen szerves sav, például ecetsav, propionsav stb. vizes oldalában vagy szervetlen sav, például sósav vizes oldatában végezzük. Az oldékonyság javítására célszerűen egy vízzel elegyedő inert, szenes oldószert adunk hozzá. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, így a metanol- és etanol, az éterek, például a dimctoxi-ctán, dioxán és tetraliidrofurán. Előnyös a letrahidrofurán használata. A lehhsiíást előnyösen 20 °C és 80 °C között végezzük. Az acetilcsoportok elszappanosítása például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokkal vagy -hidroxidokkai végezhető alkoholban vagy annak vizes oldatában. Alkoholként alifás alkoholok jönnek számításba, például metanol, etanol, butanol stb., előnyösen metanol. Alkálifém-karbonátként és -hidroxidkcut a kálium- és nátriumsókat említjük. Alkáliföld fém-karbonátként és -hidroxidként például a kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid és bárium-karbonát említhető. A reakciót — 10—70 °C-on, előnyösen 25 *C-on végezzük. Az eljárással előállított (1) általános képletü nitriiszármazékok a cianocsoporttaí szomszédos kettöskö-5 Í0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 fO 05 2
