191150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaciklin-származékok előállítására
3 191 150 4 lesből adódó izomerek clcgyct is jelentik, ezek a szokásos elválasztási módszerekkel, így oszlop- vagy rétegkromatográfiával elválaszthatók. Az eljáráshoz alkalmazott (III) általános képletü nitrilszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy 5-brómvaleriánsavésztert diizobutil-alumínium-hidridde! 5- bróm-valeraldehiddé redukálunk, a kívánt jelentésű R3-nak megfelelő alkohollal vagy diollal acetált képzőnk és azt kálium-cianiddal rcagáltatjuk. A találmány szerinti vegyületek citoprotektív és bronchodilatorikus hatásúak, továbbá alkalmasak a gyomorsavelválasztás gátlására. Következésképpen az (I) általános képletü új karbaciklinszármazékok értékes gyógyászati hatást mutatnak. Ezenkívül a megfelelő prosztaglandinszármazékokkal összehasonlítva hasonló hatásspektrum mellett nagyobb a specifitásuk és mindenek előtt lényegesen hosszabb a hatástartamuk. A PGI2-vel összehasonlítva nagyobb stabilitást mutatnak. Az új prosztaglandinszárinazékok nagy szövetspecifitása simaizomzatú szervek vizsgálatánál mutatkozik, például tengcrimalac ileumon vagy izolált házinyúl tracheán, ahol sokkal kisebb slimulatio figyelhető meg, mint az E-, A- vagy F-típusú természetes prosztaglandinok alkalmazásakor. Az új karbaciklin-analógok a prosztaciklinszármazékok jellegzetes tulajdonságaival rendelkeznek, mint például a peripherikus artériás és coronariás vascularis ellenállás csökkentése, a trombocilaaggrcgáció gátlása és a vérlemezketrombusók feloldása, miocardyalis citoprotectio és ezzel a szisztémás vérnyomás csökkentése a systolés volumen és a koronáriás vérkeringés egyidejű csökkentése nélkül, apoplexia kezelése, koronáriás szívbetegségek, koronáriás trombózisok, szívinfarktus, perifériás artériamegbetegedések, arteriosklerózis és trombózis profilaxisa és kezelése, a központi idegrendszer ischaemiás attakjainak profilaxisa és kezelése, sokk kezelése, bronchoconstrictio gátlása, a gyomorsavelválasztás gátlása, a gyomor- és bélnyálkahártya citoprotectioja, citoprotectio a májban és a hasnyálmirigyben, anliallergiás tulajdonságok, a pulmonális vascularis ellenállás és a pulmonális vérnyomás csökkentése, a vese (vér) circulatiojának elősegítése, heparin helyett vagy adjuvánsként a hemofiltratios dialízisben való alkalmazás, blokkolókkal, vizelethajtó szerekkel vagy foszfordiésztergátló szerekkel együtt is alkalmazhatjuk. A származékok dózisa — ha azokat humán betegeknek adagoljuk - 1-1500 g/kg/nap. A gyógyászatilag elfogadható hordozóra vonatkozó egységdózis 0,01 - 100 mg. Ekkor hipertóniás patkányoknak intravénás injekcióban 5, 20 és 100 g/kg testsúly dózisokban adagolva a találmány szerinti vegyületek erősebb és hosszabban tartó vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, mint a PGE2 és PGA2, anélkül, hogy hasmenés - mint a PGE2-nél - cardiális arrhythmia - mint a PGA2-nél — lépne fel. Narkotizált nyulaknak intravénás injekciókban adagolva, a találmány szerinti vegyületek — összehasonlítva a PGE2-vel és PG A2-vel - erősebb és lényegesen tovább tartó vérnyomáscsökkenést idéznek elő anélkül, hogy más simaizomzatú szervet vagy szervfunkciót befolyásolnának. Parenterális adagoláshoz steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használunk. Orális adagoláshoz például tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmasak. így a találmány az (I) általános képletü vegyületekből, valamint szokásos segéd- és hordozóanyagokból készíthető gyógyszerekre is vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek a gyógyszerészeiben ismert és szokásos segédanyagokkal együtt például vérnyomáscsökkentő szerek előállítására alkalmasak. 1. példa 5-ciano-2-dckarboxi-2- ( 5,5-dimetiI/ ,3-dioxán-2-il)-l6-metilproszlaciklin 13,47 g diizopropil-amint -25 °C-on, 15 percen belül 56,86 g, hexánnal készített 15 %-os butil-lítiumoldatta! elegyítünk és 1 órán át —25 °C-on kevertétjük . Ezután -76 °C-on 26,27 g 5-ciano-valeraldehidneopcntil-acctál 13,5 ml tctrahidrofuránnal készíteti oldatát csepegtetjük hozzá, 20 percen át kevcrlctjük cs ezután 15 g (1S,5R,6R,7R) - 6 - [(E) - (3S,4RS) - 4 - metil - 3 - (tetrahidropiran - 2 - il - oxi) - I - oktenil]- 7 - (tetrahidropiran - 2 - il - oxi) - 2 - oxabiciklo[3.3.0]oktan - 3 - on 11,3 ml tctrahidrofuránnal és 11,3 m! dietil-étcrrc! készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át - 76 'C-on kevertetjük, majd a hűíőfürdő eltávolítása után telített ammónium-klorid-oldattal elegyítjük és 10 %-os citromsavoldattal pH = 6-ra savanyítjuk. Éter és hexán 1 : 1 arányú elegyével extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán és éter 2 : 3 arányú elegyével kovasavgélen kromategrafáljuk. Színtelen olaj formájában 18,05 g hidroxi -nitrilt kapunk, amit 600 ml ecetsav/viz/tetrahidrofurán eleggyel 20 órán át 22 °C- on kevertetünk. Toluolt. hozzáadva 30 "C-on bepároljuk és a maradékot kovasavgélen szűrjük elil-acctáttal. Színtelen olaj formájában 9,5 g 11,15-diolt kapunk. Vizlehasítás és acetilezés céljából az előbbi vegyületet 150 ml toluol és 36 ml eceísavanhidrid elegyben oldjuk, 90 mg p-toluolszulfonsavat adunk hozzá és 2,5 órán ál 20 'C-on kevertetjük. Ezután 130 ml piridin! adunk hozzá, 6 órán át 20 'C-on kevertetjük, vízzel hígítjuk, toluoilal extraháljuk, 10 %-os citromsav-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter-hexán-eleggyel kovasavgélen kromatografáljuk. 4,1 g kívánt (5E) - 5 - ciano - 2 - dekarboxi - 2 - (5,5- dimetil - 1,3 - dioxán - 2 - il) - 16 - metil - prosztaciklin - 11,15 - diacetátoí kapunk, valamint polárosabb komponensként 3,5 g megfelelő izomer (5Z) - 5 - ciano- 2 - dekarboxi - 2 - (5,5 - dimetil - 1,3 - dioxán - 2 - il) - 16 - metil - prosztaciklin - 11,15 - diacetátot. ÍR (CHClj): 2959, 2860, 2202, 1732, 1645, 1240, 972/cm, Az acetát lehasításához az előbbi diacetát 4,1 g-ját és 5,3 g kálium-karbonátot 220 ml metanolban 16 órán át kevertetünk 23 ”C-on. Ezután az clegyet vákuumban bepároljuk, éterrel hígítjuk, nátriumklorid oldattal semlegesre mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kova-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
