191131. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13 alfa-alkil-gonánok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 191 131 6 Az a) eljárás szerint az acetilén (étin), a propin, butin, pentin vagy a b) eljárás szerint a védett hidroxipropin, -bírón'vágy -pentin nukleofil addícióját valamilyen —C = CH, —C = C—CHj, —C=C—CH2CH„ —C=C—(CH,),—CH3stb. képletű csoport leadására alkalmas reagenssel valósítjuk meg. Ilyenek például az alkálifém-acetilidek; mint a kálium- és a lítium-acetilid, -metil-acetilid, -etil-acetilid, -propil-acetilid stb. A fémorganikus vegyületet azonban in situ is képezhetjük és így reagálta tjük a (II) általános képletű 17-ketonnal. Például úgy járunk el, hogy a 17-ketont valamilyen alkalmas oldószerben acetilénnel és egy alkálifémmel, különösen káliummal, nátriummal vagy lítiummal reagáltatjuk valamilyen alkohol, vagy pedig ammónia jelenlétében. Az alkálifémet például metil-lítium vagy butil-lítium formájában is alkalmazhatjuk. Oldószerként különösen a dialkil-éterek, a tetrahidrofurán, a dioxán, a benzol és a toluol alkalmasak. A 17-etinil-17-hidroxi-vegyűleteket kívánt esetben az a) eljárás után alkoholos oldatban egy higanysókatalizátor jelenlétében 17-acetil-17-hidroxi-vegylilétekké lehet hidratálni [Chem. Bér. 111 (1978) 3086-3093], A 3-hidroxi-propil-, illetőleg a 3-hidroxi-propenilcsoportot úgy visszük be a b) eljárás értelmében a 17-helyzetbe, hogy a 17-ketont a propargil-alkohol valamilyen fémszármazékával - ilyen pl. az I - lítium - 3 - (tetrahidropirán - 2’ - il - oxi) - propin - 1 - 17 - (3 - hidroxi - 1 - propinil) - 17 - hidroxi - vegyületté alakítjuk át, majd ezt 17-(3-hidroxi-propil-, illetve 3- hidroxi - propenil) -17 - hidroxi - vegyületté hidrogénezzük. Ezt a hidrogénezést olyan reakciókörülmények között kell elvégezni, amelyek biztosítják, hogy a támadás kizárólag a szén-szén hármaskötésen következzen be anélkül, hogy a 9(10)-helyzetü kettős kötés telítődne. E követelményeknek például a szobahőmérsékleten és normális nyomáson végzett hidrogénezés tesz eleget, ha azt valamilyen oldószerben, mint pl. metanolban, etanolban, propanoiban, tetrahidrofuránban (THF) vagy etil-acetátban és valamilyen nemesfém-katalizátor, mint pl. platina vagy palládium hozzátétele mellett folytatjuk le. Az olyan vegyületeket, melyeknek hidroxi-propenil-csoportjában a kettős kötés Z-konfigurációjú, az acetilénes hármas kötést tartalmazó megfelelő vegyületek dezaktivált nemesfém-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésével kapjuk meg (J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company, 1972, 134. oldal és H. O. House: Modem Synthetic Reactions, 1972, 19. oldal). Dezaktivált nemesfém-katalizátorként szóba jöhet például a bárium-szulfát, hordozón levő 10 %-os palládiumkatalizátor valamilyen amin jelenlétében, vagy pedig a kalcium-karbonát hordozón levő 5 %-os palládiumkatalizátor ólom(II)-acetát hozzátétele mellett. A hidrogénezést egy ekvivalens mennyiségű hidrogén felvétele után megszakítjuk. A hidroxi-propenil-csoportban E-konfigurációjú kettős kötést tartalmazó vegyületeket az acetilénes hármas kötés önmagában véve ismert módon végzett redukálásával kapjuk meg. A szakirodalomban számos módszert ismertetnek alkineknek transz-olefinekké történő átalakítására. Ilyen módszer például a nátriummal cseppfolyós ammóniában végzett redukció [J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216], a nátriumamiddal cseppfolyós ammóniában végzett redukció [J. Chem. Soc. (1955), 3558], a lítiummal kismolekulasúlyú aminokban végzett redukálás [J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 3378), a boránokkal végzett redukció (I. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 és 94 (1971) 6560], a diizobutil-alumínium-hidriddel és metil-lítiummal végzett redukálás [J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085], de különösen a lítium-aluminium-hidrid/alkoholátrendszerrel végzett redukció [J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245], További lehetőség a hármas kötés redukálására a króm(II)-szulfáttal végzett reakció, melyet víz vagy dimetil-formamid jelenlétében gyengén savanyú reakcióközegben folytatunk le [J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358], valamint általában minden redukciós eljárás, melyet átmeneti fémek vegyületeivel folytatunk le, miközben ezek oxidációs foka megváltozik. A 17-cianometil-oldalláncot önmagában véve ismert módon alakítjuk ki, a c) módszer értelmében. A (III) általános képletű 17-ketont például 17-spiroepoxiddá alakítjuk át és ezt a spiro-epoxidot a Z. Chem. 18 (1978) 259 — 260. oldalán leírt módon hidrogén-cianiddal hasítjuk. A 17-helyzetben levő szabad hidroxilcsoportot önmagukban véve ismert módszerekkel észterezhetjük. A 17-ketonok nukleofil addíciós reakciója és a b) eljárásban az ezt követő redukció után a kapott vegyületeket vízlehasítás és ezzel a 4(5)-helyzetü kettős kötés kialakítása, továbbá ezzel egyidejűleg a ketálhasítás és a b) eljárásban a hidroxi-védőcsoport eltávolítása céljából, valamilyen savval vagy egy savas ioncserélővel kezeljük. A savas kezelést önmagában véve ismert módon végezzük. Nevezetesen: az addíció és a b) eljárásban az ezt követő redukció után kapott vegyüietet, amely 3-ketálcsoportot és 5a-hidroxilesoportot, továbbá a b) eljárás esetében hidroxilcsoportját 0-védeit 17-(3- hidroxi-propil)-csoportot tartalmaz, valamilyen vízzel elegyedő oldószerben, így vizes metanolban, etanolban vagy acetonban oldjuk és ezt az oldatot katalitikus mennyiségű ásványi savval vagy szuifonsawal, így sósavval, kénsavval, foszforsavval, perklórsavval vagy p-tolucl-szulfonsavval, vagy pedig egy szerves savval, mint pl. ecetsavval addig reagáltatjuk, amíg a víz lehasad, illetve a védőcsoportokat sikerül eltávolítani. Ezt a reakciót 0 — 100 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg és a reakciót egy savas ioncserélővel is elvégezhetjük. Az átalakulás folyamatát analitikai módszerekkel lehet követni, így például a reakcióelegyből vett mintákat vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá. 1. példa a) 2,0 g 11 ß - (4 - dimetilamino - fenil) - 3,3 - (2,2- dimetil - propilén - 1,3 - dioxi) - 5a - hidroxi - 9(10)- ösztrén - 17 - on (olvadáspontja: 143— 145 °C) 300 ml abszolút tetrahidrofuránnal (THF) készített oldatát 25 °C hőmérsékleten 16 percig nagynyomású higanygőzlámpával (Philips HPK 125, merülőlámpa, kvarcüveg-reaktor) besugározzuk. Ezt követően az 5 i0 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
