191131. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13 alfa-alkil-gonánok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 191 13* 8 oJdószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot (III) fokozatú semleges aluminium-oxidon (Merck) hexán - etilacetát-eleggyel kromatografáljuk. Ilyen módon színtelen olajos anyag formájában 1,46 g llß - (4 - dimetilamino - fenil) - 3,3 - (2,2 - dimetil - propán- 1,3 - dioxi) - 5a - hidroxi - 13a - metil - 9(10) - gonén- 17 - ont kapunk. [a]é5=+46,6° (CH2C12, c = 0,51), NMR (CDCI3) : 6 = 0,84 ppm (0, 3H, ketál-CH3), 1,01 (s, 3H, ketál-CHj), 1,10 (5 3H, H— 18); 3,74 (m, 1H, H- 1.1) b) 248 ml abszolút tetrahidrofuránba 5 °C-on 30 percig acetilént vezetünk és igy azt telítjük. Ezután lassan hozzácsepegtetünk 51 ml 15 %-os hexános nbutil-lítium-oldatot és az elegyet további 15 percen át külső jeges-vizes hűtés közben tovább keverjük. Ezt követően a kapotLlítium-acetilid-szuszpenzióhoz 15 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 2,7 g 11 - (4 - ;dímetilamino - fenil) - 3,3 - (2,2 - dimetil - propán -1,3 - dioxi) - 5a - hidroxi - 13a - metil - 9(10) - gonén i- 17 - on 40 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát és az így kapott reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából az elegyet jeges vizre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az így kapott 2,85 g nyers terméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. c) A fenti b) pontban kapott nyers termékből 2,8 g-ot 29 ml 70 %-os vizes ecetsavban szuszpendálunk és ezt a szuszpenziót 50 °C hőmérsékleten 3 óra hoszszat keverjük. Lehűlés után az elegyet körülbelül 100 ml vízzel hígítjuk és a pH-ját tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal 10,5 értékre állítjuk be. Etilacetáttal végzett extrahálással olajos konzisztenciájú izomerelegyet kapunk, melyet hexán - etilacetát-eluálószerrel szilikagéloszlopon végzett kromatografáiással szétválasztunk. így az eluálás sorrendjében az alábbi vegyületeket kapjuk : 1. 530 mg llß - (4 - dimetilamino - fenil) - 17a - etinil - 17ß - hidroxi - 13a - metil - 4,9(10) - gonadién- 3 - on, melynek olvadáspontja (etilacetát - diizoprofiléter-elegyből) : 167 120- 123 'C [a]ß5= +287,1° (CHCI3, c = 0,505) és 2. 1,33 g 1 Iß - (4 - dimetilamino - fenil) - 17ß - etinil - 17a - hidroxi - 13 - metil - 4,9(10) - gonadién - 3 - on, melynek olvadáspontja (etil-acetátból) : 201 -204 “C, l«]o = +492,6 (CIIC1, e = 0,505) A b) és c) pontbaú leírtakkal analóg módon járunk el, de acetilén helyett metil-acetilént használunk. így az alábbi vegyületeket kapjuk: 1. llß - (4 - dimetilamino - fenil) - 17ß - hidroxi - 13a - metil - 17a-propinil - 4,9(10) - gonadién - 3 - on, amely olajos konzisztenciájú anyag, [a]ő5 — +264,6° (CHClj, c = 0,51) 2. 1 Iß - (4 - dimetilamino - fenil) - 17a - hidroxi - 13a - metil - 17ß - propinil - 4,9(10) - gonadién - 3 - on, amely olajos konzisztenciájú anyag, ÍoJd5 = +516,8° (CHClj, c = 0,5) d) 20 m! vízben szuszpendálunk 1,02 g vörös higany-oxidot (HgO), majd 0,87 ml tömény kénsavat adunk hozzá és az elegyet 30 percig 60 °C hőmérsékleten keverjük. Ezen higanysó-oldatból 9 ml-t hozzáadunk 3,25 g 1 lß - (4 - dimetilamino - fenil) - 17ß -etinil - 17a - hidroxi - 13a - metil - 4,9(10) - gonadién- 3 - on 32 ml jégecettel készült oldatához. Ezt követően a reakcióelegyet 2 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából a már lehűlt reakcióoldatot jeges vízre öntjük, majd tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal a pH-ját 10,5 értékre beállítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az igy kapott olajos konzisztenciájú nyers terméket metilén-diklorid - diizopropiléter-elegyböl kristályosítjuk. Ilyen módon 2,37 g 1 Iß - (4 - dimetilamino - fenil) - 17a - hidroxi- I3a-metil- 18,19-dinor-4,9(10)-pregnadién-3,20 - diont kapunk, melynek olvadáspontja: 224-225 °C. e) 2,3 g 11 ß - (4 - dimetilamino - fenil) -17a- hidroxi -13a - metil -18,19 - dinor - 4,9( 10) - pregnadién - 3,20- dión 58 ml toluollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 11,6 ml ecetsavanhidridet és 5,8 g 4 -dimetilamino-piridint, majd a reakcióelegyet 25 °C hőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A nyers terméket 200 g szilikagélen, hexán - etilacetát-eleggyel kromatografáljuk. A főfrakciót hexán —etilacetát-elegybői kristályosítjuk és így 1,71 g 17a - acetoxi - llß - (4 - dimetilamino - fenil) - 13a - metil - 18,19 - dinor - 4,9(10) - pregnadién - 3,20 - diont kapunk, melynek olvadáspontja: 194—195 °C. 2. példa a) 1,8 g 1 lß - (4 - dietilamino - feni!) - 3,3 - (2,2 - dimetil - propán - 1,3 - dioxi) - 5a - hidroxi - 9(10) - ösztrén - 17 - on (olvadáspontja: 223-226 °C) 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát az 1. példa a) pontjában ismertetett körülmények között 26 percig besugározzuk. A nyers termék kromatografálása után 1,58 g 1 lß - (4 - dietilamino-fenil) - 3,3 - (2,2 - dimetil- propán -1,3 - dioxi) - 5a - hidroxi -13a - metil - 9(10) - gonén - 17 - ont kapunk, színtelen olajos anyag formájában. b) 85 ml abszolút tetrahidrofuránban levő 3,94 g 3-(tetra-hidropirán-2’-il-oxi)-l-propinból és 23,1 ml 15 %-os hexános n-butil-lítium-oldatból kiindulva 0 °C hőmérsékleten szerves lítiumvegyületet készítünk. Ehhez hozzácsepegtetjük a 2. pélaa a) pontjában leírt 3,53 g termék 71 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióoldatot jeges vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott 3,85 g nyers terméket, amely 1 lß - (4 - dietilamino - fenil) - 3,3 - (2,2 - dimetil - propán - 1,3 - dioxi)- 13a - metil - 17a - [3 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi)- 1 - propinil) - 9(10) - gonén - 5a 17 ß-diolbol és 1 lß - (4 - dietilamino - fenil) - 3,3 - (2,2 - dimetil - propán - 1,3 - dioxi) - 13a - metil - 17ß - [3 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - 1 - propinil] - 9(10) - gonén - 5a, 17a - dióiból áll, további tisztítás nélkül felhasználjuk a hidrogenezési reakciólépéshez. c) A 2. példa b) pontja szerint kapott 3,85 g nyers terméket 95 ml etanolban, 400 mg 10 %-os palládium/ szén katalizátor hozzátétele után szobahőmérsékleten és normális nyomáson hidrogénezzük. 191 ml hidrogén felvétele után az elegy bői a katalizátort kiszűrjük és az oldatot bepároljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
