191131. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13 alfa-alkil-gonánok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 191 131 4 1. táblázat (I. kísérlet) folytatása Vegyüld Dózis mg/állat/nap s.c. Abortusz abortuszok száma/áilatok száma (%) 10,0 4/4 (100) 3,0 4/4 (100) C 1,0 4/4 (100) 0,3 0/4 ( 0) 0,1 0/4 ( 0) Oldószer 0,2 ml benzilbenzoát + 0/4 ( 0) ricinusolaj (1:4) (Kontroll) n = csoportonként 4 patkány. 2. táblázat (II. kísérlet) Patkányok előrehaladott fázisban levő terhességében észlelt abortiv hatás Kezelés: 3,0 mg/d antigesztagénnel (AG) a d 13 p.c. — d 15 p.c. időpontban Autopszia: d 17p.c. A 2. táblázatot a csatolt rajz ábrázolja és annak értékelésére a későbbiekben ki fogunk térni. Az 1. táblázatból kitűnik, hogy patkányok korai terhességére a találmány szerinti B és C jelű vegyület 1,0 mg/d vagy ennél nagyobb dózisban teljes mértékben abortiv hatású (az abortuszarány: 4/4). Ezzel szemben az A jelű referenciavegyület a maximális abortuszt okozó (antigesztagén) hatást csak 3,0 mg/d vagy ennél nagyobb dózisban fejti ki. A 2. táblázat adatai szerint a terhesség előrehaladott stádiumában (azaz d 13 p.c. -d 15 p.c.) a komplett abortuszok százalékos részaránya 3,0 mg/d hatóanyag három egymást követő napon történő s.c. beadása után: a B jelű vegyület esetén 35,4 %, a C jelű vegyület esetén 52,3 %, míg az A jelű összehasonlító vegyület esetén csupán 3,5 %. Az (I) általános képletű 13a-alkil-gonánokat gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatjuk. Az ilyen készítményeket a galenuszi gyógyszerkészítés ismert módszereivel állíthatjuk elő, így a hatóanyagot olyan szerves vagy szervetlen inert hordozóanyaggal keverjük össze, amely lehetővé teszi az enterális, a perkután vagy a pareHferális alkalmazási módot. A találmány szerinti hatóanyagok napi adagja emberek számára kb. 10— 1000 mg. R1 és R" az (I) általános képletben alkilcsoportként valamilyen 1 - 4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ezek közül a metilcsoport és az etilcsoport előnyös. Az (I) általános képletű új 13a-alkil-gonánokat a találmány értelmében az 1. igénypontban ismertetett eljárással állítjuk elő. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket a 82400025.1 és a 84101721 számú európai szabadalmi bejelentések ismertetik, amelyek közzétételi száma 57 115, illetve 116 974. A (II) általános képletű 13ß-alkil-szteroidokat ultraibolya fénnyel történő besugárzással (III) általános képletű 13-episzteroidokká (vagyis 13a-alkil-szteroidokká) alakítjuk át, ez a reakció jó kitermeléssel megy végbe. Az átalakítás terméke vonatkozásában az említett jó kitermelés igen meglepő. Az a tény, hogy a normálsorozathoz tartozó 17-oxoszteroidokat UV-besugárzással 13-episzteroidokká lehet átalakítani, már régóta ismert (A. Butenandt és szerzőtársai, Bér. Deutsch. Chem. Ges. 74, 1308 (1941)]. Ilyen reakcióknál azonban mindig a kiindulási vegyületből és az epimerizált vegyületből álló elegyet kapunk, a besugárzás időtartama több óra és a kitermelési hányadok rendkívül alacsonyak. Ezért a 13-episzteroidok sorozatában egy alternatív kémiai út keresése még ma is aktuális probléma; erre utal von Barton és szerzőtársai J.C.S. Perkin I, 2163 (1977) alatt megjelent újabb közleménye. Ez az alternatíva azonban nem alkalmas az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Azt találtuk, hogy a (II) általános képletű vegyületek meghatározott körülmények között végzett besugárzásával a folyamat lényegesen kedvezőbb irányt vesz, mint a I l-helyettesítetlen-17-oxo-szteroidok sorozatában, így az átlagos besugárzási idő mindössze 10 — 30 perc és a 13-episzteroidokat 60—80 %-os kitermeléssel kapjuk meg. A besugárzással kapott terméket adott esetben kromatográfiás tisztítás nélkül tovább lehet reagáltatok A jó eredmény elérésének lényeges előfeltétele az oldószer helyes megválasztása, nagyon fontos a besugárzásra kerülő szubsztrátum koncentrációja és a besugárzási idő pontos betartása. Ezeket a paramétereket minden egyes új szubsztrátum vonatkozásában külön-külön meg kell határozni. A besugárzást nagynyomású higanygőzlámpa teljes fényével végezzük és kvarcüvegből készült berendezésben dolgozunk. A reakcióoldat hőmérsékletét körülbelül 25 °C-ra állítjuk be és az oldat koncentrációja 0,1 — 1,0 sú!y%. Oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt és dioxánt használunk, de nem poláris aprotikus oldószereket, mint pl. hexánt, ciklohexánt, benzolt, toluolt, vagy ilyenekből álló oldószerelegyeket is alkalmazhatunk. A besugárzás időtartama mintegy 10—50 perc. Az így kapott (III) általános képletű 13-episzteroidokat a szokásos eljárással, vagyis a 17-oxocsoportra történő nukleofi! addícióval és az ezt követően végzett további reakciókkal alakítjuk át az (I) általános képletü végtermékekké. A (III) általános képletű vegyületen végzett nukleofil addíció során rendszerint a 17-es szénatomon lehetséges két izomer elegye keletkezik, az izomereket azonban kromatografálással vagy frakcionált kristályositással könnyen szét lehet választani. Sok esetben mind a két izomer farmakológiailag hatásos, a hatás erősségében azonban előfordulhatnak eltérések. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
