191131. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13 alfa-alkil-gonánok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 131 2 A találmány az (I) általános képletű új 13a-alkilgonánok előállítási eljárására vonatkozik, de a találmány tárgyához tartozik még az ilyen (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása. Az (I) általános képletben az egyes helyettesítők jelentése az alábbi: R1 /Rí egy —N X|i általános képletű csoport, ahol R1 és R11 jelentése 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig R1 egy —ORni általános képletű csoport, ahol Rm jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy propilcsoport ; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R3 jelentése —(CH2)0—CH2—OH általános képletű csoport, ahol n értéke: 2-4 és —CH = CH—(CH2)„—OH általános képletű csoport, ahol n értéke : 1 - 3, —C = C—X általános képletű csoport, ahol X hidrogénatom vagy 1 - 3 szénatomos alkilcsoport, vagy —CH2CN képletű csoport, vagy C II —O—CH3 képletű csoport; R4 hidroxilcsoport, vagy 1—4 szénatomos alkanoiloxi-csoport, R5 hidrogénatom, vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, amely ß-helyzetü lehet. A (III) általános képletű 13-episzteroidokban R' és az R1 helyettesítőben levő R1, RI[ és R1", továbbá R2 és R5 jelentése a fentiekben megadott, míg Z eíiléncsoportot vagy 2,2-dimetil-propiléncsoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek erős affinitással rendelkeznek a gesztagénreceptorhoz, ugyanakkor saját maguknak nincs gesztagén aktivitásuk. Az említett vegyületek így kompetitiv antagonistái a progeszteronnak (vagyis antigesztagének), ennélfogva abortusz előidézésére alkalmasak, mivel a terhes állapot fenntartásához szükséges progeszteront leszorítják a receptorról. A nevezett vegyületek ezért értékes és érdekes anyagok a posztkoitális (p.c.) fertilitásszabályozás szempontjából. Az ösztránsorba tartozó megfelelő vegyületeket a Fertility and Sterility 40 (1982) 253. oldalán már leírták és a nevezett irodalmi forrás szerint ezen vegyületeknek antigesztagén hatásuk van. A kompetitiv progeszteron-antagonisták szerkezetének és hatásának eddig ismertté vált összefüggései arra utalnak, hogy a 11 ß-arilcsoport 1,3-diaxiális elrendeződése, valamint a 13ß-alkilcsoport az antigesztagén hatás kifejtéséhez elengedhetetlenül szükséges követelmény. Ezért meglepő, hogy az (I) általános képlet típusának megfelelő 13-alkil-gonánoknak erős és szelektív antagonisztikus hatásuk van, minthogy ezek az ösztránsorozathoz képest teljesen eltérő molekuláris topográfiával rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek antigesztagén aktivitásának meghatározása céljából ezen vegyületek abortiv hatását vizsgáltuk, éspedig a nidáció utáni korai fázisban (I. kísérlet) és a nidáció utáni előrehaladott fázisban (II. kísérlet). A kísérleteket kb. 200 g testsúlyú nőstény patkányokkal végeztük. Pároztatás után a kísérleti állatok terhességének bekövetkezését spermiumok kimutatásával igazoltuk a hüvelykenetben. A spermiumok kimutatásának napját tekintettük a terhesség első napjának. (= d 1 p.c.). Az állatok kezelését a vizsgálandó vegyülettel, illetve az oldószerrel, az I. kísérletben a blasztociták beágyazódása (nidációja) után d 5 p.c. - d 7 p.c. időpontban, míg a II. kísérletben d 13 p.c. -d 15 p.c. időpontban végeztük el. Ezután d 9 p.c., illetőleg d 17 p.c. időpontban az állatokat leöltük és méhüket implantátumra és reszorpciós helyekre nézve megvizsgáltuk. Minden egyes méhről fényképet készítettünk. Az implantátum hiányát abortuszként értékeltük. Antigesztagén hatásukra az alábbi vegyületeket vizsgáltuk: A: 1 lß - (4 - dimeíilamino - fenil) - 17ß - hidroxi - 17a - propinil - 4,9 - ösztradién - 3 - on (referencíavegyület), B: 1 lß - (4 - dimeíilamino - fenil) - 17ß - hidroxi - 17a - (3 - hidroxi - propil) - 13a - metil - 4,9 (10)-gonadién-3-on (a találmány szerinti vegyület), C: 1 Iß - (4 - dimetilamino - fenil) - I7a - hidroxi - I7ß - (3 - hidroxi - propil) - 13a - metil - 4,9 (10)-gonadién-3-cn (a találmány szerinti vegyület). A teszt vegyületeket benzil-benzoát és ricinusolaj 1 :4 arányú elegyében oldottuk. A hordozóanyag mennyisége adagolási egységenként 0,2 ml volt. A kezelést szubkután beadott injekcióval végeztük. 1. táblázat (I. kísérlet) Patkányok komi fázisú terhességében észlelt abortiv hatás Kezelés: d 5 p.c. — d 7 p.c., Autopszia: d 9 p.c. Vegyület Dózis mg/állat/nap s.c. Abortusz abortuszok száma/állatok száma (%) 30,0 4/4 (100) 10,0 —A 3,0 4/4 (100) 1,0 2/4 ( 50) 0,3 0/4 ( 0) 0,1 0/4 ( 0) 10,0 4/4 (100) 3,0 4/4 (100) B 1,0 4/4 (100) 0,3 0/4 ( 0) 0,1 0/4 ( 0) 5 10 15 20 25 30 :15 40 eb EQ 55 60 65 2
