191120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív biciklusos imino-alfa-karbonsav-észterek racém elegyeinek szétválasztására
5 191 120 6 sav-észterek előnyösen felhasználhatók hosszantartó és intenzív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező karboxiaikil-dipeptidek előállítására. A következő példák közelebbről megvilágítják a találmány szerinti eljárást, anélkül, hogy a találmány azokra korlátozódna. 1. példa (IS, 3S, 5S)-2-Azabiciklo[3.3.0joktán-3-karbonsav-benzilésztcr-hidroklorid (rövidítés: (S)-Aoc-OBzl-I ICI) (A) 2-Acetilamino-3-(2~oxo-ciklopentil)-propionsav-metilészter 269 g 3-kIór-2-aceti!amino-propionsav-metilésztert és 257 g ciklopenteno-pirrolidint ! ,5 liter DMF-ben 24 órán keresztül szobahőmérsékleten tartunk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kevés vízben felvesszük, koncentrált sósavval pH — 2-re állítjuk és kétszer 4 liter etilacetáítal extraháljuk. A szerves fázis bepárlása után világos sárga olaj marad vissza. Kitermelés: 290 g. 1Ií-NMR: 2,02 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,4-4,8 (m, 1H),(CDC13) Elemanalízis: számolt: C 58,1 11 7,54 N 6,16 talált: C 58,5 II 7,2 N 6,5 (B) cisz,endo-2-Azabicik!o[3.3.0]oktán-3-karbonsav-ludroklorid 270 g (A) alatt előállított aceUiamino-származékot 1,5 liter 2 n sósavban 45 percen keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután vákuumban bcpároljuk, a maradékot etilacctátban felvesszük, 5 g PtjC (10 % Pt) katalizátorral elegyítjük és 5 bar nyomáson hidrogénezzük. Szűrés után az oldatot bepároljuk és a maradékot kloroform/diizopropiléter elegyből átkristálvosítjuk. Olvadáspont 205-209 °C, kitermelés 150 g. (C) racém Aoc-OBzl-HCl 1,2 liter (11,5 mo!) benzilaikoholt -10 °C hőmérsékletre hűtünk. Hűtés és kevertetés közben 126 ml (1,73 mól) tionilkloridot csepegtetünk hozzá, majd 10 °C hőmérsékleten kevertetés közben 126,5 g (0,66 mol) nyers Aoc-llCi-t adunk hozzá és 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután a hőmérsékletet hagyjuk lassan 20-25 °C-ra emelkedni, miközben a termék kevertetés közben 5 óra alatt feloldódik. Egv éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd a barna oldatot kevertetés közben 4,0 liter diizopropiléterhez öntjük. A kivált kristályokat egy óra múlva szűrjük, diizopropilcterre) mossuk és vákuumban szárítjuk. Az egyesített diizopropiléteres oldatból egy éjszaka alatt további csapadék válik ki. Kitermelés 168,5 g (90,6 %). (!)) (S)-Aoc-OBzl-Z-Phc-Ol í 166.0 g (0,589 mol) racém Aoc-OBzl-HCl-t 500 ml metilénkloridban szuszpendálunk és 25 g (0,625 mol) NaOH 250 ml vizes oldatával jól kirázzuk. Egy oldat keletkezik. Rövid idő után az először képződött emulzió szétválik. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, 100 ml 0,1 n NaOH oldattal és kétszer 50 ml vízzel mossuk, majd az egyesített vizes fázisokat kétszer 100 ml metilénkloviddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk és vízsugárvákuumban óvatosan bepároljuk. A visszamaradó olajai 100 ml ctilncclátbnu azonnal fclvcszsziik és ! 17,6 g (0,39 mol) N-hcn/.iloxikarbonil-S-fcnil-alanin (Z-Phe-Oll) 200 ml eíilacetátos oldatával elegyítjük. A lombikot 100 ml etilacetáttal átöblítjük. A tiszta oldatot kevertetés közben szobahőmérsékleten 1600 ml ciklohcxánnal elegyítjük. Dörzsölésre megindul a kristályosodás, ami hűtőszekrényben egy éjszaka alatt teljesen végbemegy. A kristályos csapadékot szűrés után 250 ml etilacetát/ciklobexán í+4 eleggvel mossuk és szárítjuk. Kitermelés 133,6 g (S)-Aoc-OBzl-Z-Phe-OH (50,9 %, megfelel az elméleti 102 %-ának), olvadáspont 101-403 °C, [a]|> = -5.3° (c = 1, metanol). Elilncelát/ciklobcxán 1:1 elegyből végzett át kristályosítás után a Z-Phe-OII-sőra a következő adatokat kapjuk: olvadáspont 103 — 104 °C, [a]p7 = -6,1° (c = 1, metanol) (E) (S)-Aoc-OBz! IÎC1 63.0 g (0,142 moi) (D) alatt kapott Z-Phe-OH-sót 300 ml metilénkloridban oldunk, 6,0 g (0,15 mol) NaOH mintegy 150 m! vizes oldatával jól kirázzuk. A fázisok szétválásához a kevés oldhatatlan rész miatt némi időre van szükség. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, 50 mi 0,1 n NaOH oldattal, kétszer 50 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Ezután mintegy 100 ml térfogatra bepároljuk, 100 ml diizopropiléterrel hígítjuk és kevertetés közben 25 ml 6 n sósav éteres oldatával elegyítjük. Egy óra múlva szűrjük, a csapadékot diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk Kitermelés 32,5 g (81,3 %), olvadáspont 185 -186 °C, [ajp = -42,5°C (c = 1, víz). A lúgos vizes fázist a metilénkioridtól megszabadítjuk és koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A kiváló Z-Phe-OH-t vízzel mossuk és szárítjuk. Az 1. példa (D) pontja szerinti metilénkloridos anyalúgból az ismertetett ínódon állítható elő az R-vcgyiilet és további Z-Phe-OH. Analóg módon állíthatók elő és választhatók szét az 1. táblázatban felsorolt cisz,cndo-imino-a-karbonsav-észterek. Ebben a táblázatban az optikailag aktív kristályosító partnerek, az oldószerek, a kitermelési adatok és a tulajdonságok vannak megadva a só és íz észter-hidroklorid vagy -tozilát formájában kapott végtermék vonatkozásában. A táblázatban imino-karbonsavként a (XI), (XII) és (XIII) általános képlctű vegyiileteket és tükörképeit használtuk. Az észterből a szabad irnino-karbonsav elszappanosítással, illetve hidrogénezésse! szabadítható fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
