191120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív biciklusos imino-alfa-karbonsav-észterek racém elegyeinek szétválasztására
3 191 120 4 metil-, etil- vagy tcîc-butilcsoporttal O-alkilczhctők (Ilouben-Weyl, Bd. XV/1 vagy Bodanszky et al.: Peptide Synthesis, 2. kiadás, 1976, John Wiley and Sons). Oldószerként eló'nyösen aprotikus szerves oldószereket, így például észtert, etil-acetátot, ciklohexánt, tetrahidrofuránt vagy 1-6 szénatomos alkoholt használunk. Az oktahidroindol-2-karbonsav a 4 350 704 US szabadalmi leírásból, a 2-azabiciklo|3.3.0|oktán-3-knrbonsav a 32 26 768.1, a 2,3,3a,4,5,7a-hexahidrol lllj-indol-2-karbonsav a 32 10 496.0, valamint az oktahidroizoindol-1-karbonsav és a 3-azabiciklo[3.3.0]oktán-4-karbonsav a 32 11 676.4 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokból ismertek. Azok az (la) és (Ib) általános képletű racém biciklikus cisz,endo-imino-a-karbonsavak, melyekben C és B2 jelentése hidrogénatom, valamint A és B1 jelentése együtt a megadott láncok, előállíthatok például egy cikloalkanon és egy (IV) általános képletű N-acilezett 13-halogén-a-amino-karbonsav-észter enaminjából, a képletben X' jelentése egy nukleofug csoport, előnyösen klór- vagy brómatom, Y* jelentése 1-5 szénatomos alkanoil-, 7-9 szénatomos aroil- vagy más, a peptidkémiában ismert, savasan lehasítható védőcsoport, R4 jelentése I -5 szénatomos alkii- vagy 7-9 szénatomos aralkilcsoport, vagy a cikloalkanon és egy (V) általános képletű akrilsav-észter enaminjából, a képletben Y' és R4 jelentése a fenti, melynek során ezeket egy (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben A, B1, R4 és Y'jelentése a fenti, ezt erős sav segítségével akrilamid- vagy észterhasítással egy (Vila) vagy (VHb) általános képletű vegyületté ciklizáljuk, ezt katalitikus hidrogénezéssel átmenetifém katalizátor jelenlétében vagy boránamin-komplexszel vagy komplex borhidridekkel rövidszénláncú alkoholokban redukálva (la) és (lb) általános képletű vegyületekké alakítjuk, melyek képletében R jelentése hidrogénatom, és ezeket olyan (la) és (Ib) általános képletű vegyületekké észterezzük, melyek képletében R jelentése a fenti. Azok az (la) és (Ib) általános képletű racém biciklikus imino-a-karbonsavak, melyek képletében A és B1 jelentése hidrogénatom, valamint B2 és C jelentése együtt a megadott láncok, előállíthatok'például egy (VIII) általános képletű vegyületből, amelyben a hídfő-hidrogénatomok egymáshoz cisz- vagy transz-orientációjúak és 32 és C jelentése a fenti. Azok a (VIII) általános képletű vegyületek, melyekben n = 1, R. Griot: Ilelv. Cilim. Acta 42, 67 (1959), azok, melyekben n = 2, C. M. Rice et al.: J. Org. Chem. 21, 1687 (1955) irodalmi helyekről ismertek. Ezeket a (VIII) általános képletű vegyületeket a szokásos módon acilezzük, melynek során egy alifás vagy aromás acilcsoportot, előnyösen acetil- vagy benzoilcsoportot viszünk a nitrogénalomra, és a kapott N-acilezett vegyületet alifás alkoholban, előnyösen 1-4 szénatomos alkoholban, különösen metanolban, elektromosan vezető só jelenlétében előnyösen 0 40 °C közötti hőmérsékleten egy (IX) általános kepletü vegvület képződése közben, a képletben B2 és C jelentése a fenti, Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, anódosan oxidáljuk (Liebigs Ann. Chem. 19 78,1719). A kapott (IX) általános képletű vegyületet trimetil-rzilil-cianiddal a Tetrahedron Letters 1981, 141 cikkben ismertetett módon egv szénhidrogénben, halogén-szénhidrogénben, éterben vagy letrahidrofurárban —60 °C és +20 °C közötti, előnyösen -40 °C és ± 0 C közötti hőmérsékleten Lewis-sav, így például ZnCl2 , SnCl2 , SnCL , TiCI4 , BFj-cterát, előnyösen 151*3-éterát jelenlétében reagálhatjuk, és a kapott (X) általános képletű vegyületet, amelyben a hídfő-hidrogénatomok egymáshoz cisz- vagy transzállásúak, és a CN-csoport a hídfő-hidrogénatomhoz cisz-állásban a (4+n) C-atomon található, és amelyben n, B2 és C jelentése a fenti, tisztítás és a diasztereorner keverék átkristályosítással vagy oszlopkromatogrefiás úton a szokásos módon végzett szétválasztása után savval vagy bázissal olyan (In) és (Ib) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, amelyben R jelentése hidrogénatom, és ezt észterezzük. A nitrilcsoport savas hidrolízise során savként előnyösen HCl-t vagy lllír-t használunk. Az ószlcrczésf itt a későbbiekhez hasonlóan az aminosavkemiában szokásos módon végezzük. A találmány szerinti eljárással előnyösen állíthatók elő optikailag egységes (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, melyekben a két hídfő-hidrogénatom cisz-konfigurációjú, a -COOR csoport a biciklikus gyűrűrendszerhez endo-állásban orientált, a —COOR csoporthoz a-állású szénatom R vagy S konfigurációjú, R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy az alkilrészben 14 szénatomos és a fenilrészben adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált fenil-alkil-csoport, A.B',B2 és C jelentése a fenti, valamint olyan (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, melyekben R jelentése hidrogénatom, a) A és B1 jelentése hidrogénatom, B2 és C jelentése együtt egy ~(CH2)n — lánc, ahol n = 3, 4, 5 vagy 6, vagy egy -(Cíl2)r—CH=CH— (CIl2)q— lánc, ahol p + q = I, 2, 3 vagy 4, vagy b) C és B2 jelentése hidrogénatom, A és B1 jelentése együtt az a) pont alatt definiált láncok, ahol n = 3, 5 vagy 6, illetve p + q = = 1,2,3 vagy 4, valamint ezek sói. A találmány körébe tartoznak továbbá az (la) és (lb) általános képletű biciklikus cisz,endo-imino-a-kirbonsav-észterekből, a képletben A, B1, B2, C és R jelentése a fenti, és fenilcsoportot tartalmazó, a fent definiált módon védett N-acilezett, optikailag aktív R- vagy S-amino-k.ubousavakból képzett diaszlcreomer síik. A találmány szerinti eljárással előállított optikailag egységes (la) és (lb) általános képletű imino-a-karbon-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
