191120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív biciklusos imino-alfa-karbonsav-észterek racém elegyeinek szétválasztására
1 191 120 2 A találmány tárgya eljárás optikailag aktív biciklíkus racém imino-a-karbonsav-észterek szétválasztására. Általánosan alkalmazott eljárás a racém aminosavak szétválasztására a diasztereomer sókkal végzett kristályosítás (Boyle, Quart. Rev. 25, 323 /1971/). Általában N-acilezett aininosavakat használnak, az alkaloidbázissal képezett sót kristályosítják és az egységes diasztereomer sót elbontják, például oly módon, hogy a megsavanyított oldatból kiextrahálják az N-acil-aminosavat (J. Amer. Chein. Soc. 71, 2541, 3251 /1949/). El lehet járni fordítva is, amikor az aminosav-észtert vagy -amidot optikailag aktív savakkal kristályosítják (CÍtem. Bér. 86, 1524 /1953/). Ehhez olyan optikailag aktív vegyületeket használnak, mint például a 10-kámfor-szulfonsavat, abietinsavat vagy borkősavat, vagy ezek O-származékaít. Ezt a módszert főleg akkor alkalmazzák, ha az, optikailag aktív aminosav-észlerckcl további szintézisek kiindulási anyagaként használják. Ebben az esetben előnytelen először az N-acil-vegyületet előállítani, majd a racém szétválasztását optikailag aktív bázisokkal történő sóképzéssel elvégezni, az acilcsoportot lehasítani, végül a szabad amínosavaí észterezni. A biciklikus iinino-a-karbonsav-észterek elválasztására alakahnas eljárást eddig nem ismertettek. A kísérleti vizsgálatok azt mutatták, hogy minden szokásos sav alkalmatlan a racém szétválasztásához. Az oktahidroíridol-2-karbonsav esetén a 37 231 európai közzétételi irat ismertet egy eljárást, amely szerint a racém N-benzoil-vegyület optikailag aktív a-fenil-etilaminual képzett són keresztül szétválasztható. Az említett okok miatt ez az eljárás azonban gazdaságtalan, ha az észtert további szintézisek közti termékeként használjuk. Azt találtuk, hogy a biciklikus imíno-a-karbonsavéxzterek kiráiis partnereként előnyösen felhasználhatók a feniiesoportot tartalmazó optikailag aktív R- vagv S-aminosavak, így például az S-feníl-alanin, tirozin vagy tirozin-O-származékok N-acil-szánnazékai. Ennek során alkalmas oldószerben az (S, S)- vagy (R, R)-sók általában spontán kiválnak, míg az (S, R)é: (R, S)-sók oldatban maradnak. Már egyetlen lépésben több mint 95 %-os dúsítás érhető el, és egyszeri át kristályosítás nagy kitermeléssel vezet az egységes sóhoz, ami az ismert módon megbontható. A találmány tárgya tehát eljárás biciklikus imino-&-karbonsav-észterek racém keverékének (la) és (Ib) általános képletű komponensekre történő szétválasztására, a képletekben R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkatrészében 14 szénatornos és feniirészében adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált fenil-alkilcsoport, ?.) A és B1 jelentése hidrogénatom, B2 és C jelentése együtt egy --(CH2)M- lánc, ahol n = 3, 4, 5 vagy 6, vagy egy -(Cn2),,-CII-CII (CIIíX, lánc, ahol p + q = 1, 2, 3 vagy 4, vagy b) C és B2 jelentése hidrogénatom, A és B1 jelentése együtt egy -(CH2)n~ lánc, ahol n = 3, 4, 5 vagy 6, vagy egy -(CH2)p ~ -CH=CH~(CH2)q— lánc, ahol p * q = 1, 2, 3 vagy 4, — vagy c) A és C jelentése hidrogénatom Bl és B2 jelentése együtt egy -(CH2)m-lánc, ahol m = 4, 5, 6 vagy 7, diasztereomer sók képzésével és kristályosításával, oly módon, hogy a racém észterekbó'l adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos aikoxiesoporttal szubsztituált feniiesoportot tartalmazó, aminocsoportján 14 szénatomos alkanoil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal védett 2-9 szénatomos, optikailag aktív R- vagy S- konfigurációjú ö-amino-alkánsavakkal sót képzüuk, ezt aprotikus szerves oldószerből vagy 1-6 szénatomos alkoholból átkristályosítjuk, a kivált, optikailag egységes diasztereomer sót az ismert módon megbontjuk és az (la), illetve (1b)általános képletű enantiomereket izoláljuk és kívánt esetben elszappauosítással, illetve bidrogénezésse! a szabad savvá alakítjuk. Előnyös racém szélválasztás végezhető az olyan (la), illetve (lb) általános képletű vegvületeken, melyek képletében a) A és B1 jelentése hidrogénatom, B2 és C jelentése együtt egy — (Cil2)n— lánc, ahol n = 3,4, 5 vagy 6, vagy egy -(CH2)P-CH=CH—(CHj)q — lánc, ahol p + q = 1,2,3 vagy 4, vagy b) C és B2 jelentése hidrogénatom, A és B1 jelentése együtt egy az a) pont alatt definiált lánc. A találmány szerinti eljárás különösen előnyös foganatosítás! módja szerint az (la), illetve (Ib) általános képletű racém biciklikus észterek sóit, amelyekben a két hídfő-hidrogénatom cisz-konfigurációjú és a -COOR csoport a biciklikus gyűrűrendszerhez endoáilású, előnyösen kristályosán leválasztjuk. Imino-cr-karbonsav-észterként elsősorban alifás, vagv ara'ifás alkoholokkal képzett hidrogcnolitikusan vagy hidrolitikusan hasítható észtereket használunk, a Houben-WeyE. Methoden der organischen Chemie, Bd. XV/1. Stuttgart 1974, 314-427 vagy Bodanszky et al.. Peptide Synthesis, 2. kiadás, 1976, John Wiley and Sons irodalmakban megadott ismertetés szerint. Előnyösek azok az (la) és (1b) általános képletű észterek, melyekben R jelentése 1-6 szénatomos alkitcsoport, vagy 7-10 szénatomos aralkűesnport, amely adott esetben nitrocsoporttal szubsztituálva lehet, különösen előnyös az i 4 szénatomos alkilészter és az aralkilészter, így a benzil- vagy nitro-benzilészter. Feniiesoportot tartalmazó, N-aci!ezett amino-karbonsavként például az R- vagy S-fenil-alanin, —1C-fenil-glicin, ^-fenii-a-amino-vajsav, -3,4-diiiidroxi-fenil-alanin, -fí-fenil-szerin és -tirozin származékai használhatók. Előnyösek az R- vagy S-fenil-alanin, -C-fenil-giícin és -tirozin N-acil-származékai. N-acil-védőcsoportkcnt használhatók például a lioubcn-Weyi, Bd. XV/I 46 305. vagy Bodanszky et ah: Peptide Synthesis, 2. kiadás, 1976, John Wiley ind Sons helyeken ismertetett szokásos NH2 -védőcsoportok. Előnyös védőcsoportok az 14 szénatomos alkanoilcsoportok, különösen a formilcsoport, a tcrc-butoxí-karbonil- és benziloxi-karbonilcsoportok. Az esetleg előforduló szabad hidroxilcsoportok adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, különösen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
