191111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fluor-karbaciklinek előállítására
19 191 111 20-metánnal készített oldatához 0 °C-on hozzácsepegtetünk éteres diazomeíán-oldatot maradandó sárga szín eléréséig. További 5 perc múlva az elegyet vákuumban bepároijuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen. Az eluálást íoluol/2 % izopropilalkohol eleggyel végezzük és így 130 mg cím szerinti vegvületet kapunk színtelen olaj alakjában IR: 36C0, 2937, 2866, 1450, 1435, 1025,976/c.m 23. példa (5Z)(16RS)-5-Fluor-l 6-metil-l 8, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -acetil-amid 260 mg (5Z)-(!6RS)-5-fluor-16-metil-l 8,18,19,19 -tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 -II, ! 5-bisz(tetrahidropiraniléter) 8 ml acetonitrilleí készített oldatához 20 °C-on hozzáadunk 63 mg trietil-amint, az elegyet 0 °C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük 47 mg acetil-izocianát 5 ml acetonitrilleí készített oldalát. Az elegyet 2 óra múlva 20 °C-on vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml citrát-pufferrel (pl[ = 5) hígítjuk, éterrel extraháljuk, a kivonatot egymásután nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A védőcsoport lehasításához a maradékot 10 ml ecetsav/víz/tetrahidrofurán 65/35/10 arányú elegyével együtt keverjük 20 °C-on éjszakán át és utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és az eluálást diklór-metán/1 % izopropilalkohol-eleggyel végezzük. Ily módon 98 mg cím szerinti vegvületet kapunk színtelen olaj alakjában. ÍR: 3600, 3410,2952,2835, 1710,976/cm. 24. példa (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -karboxaniid 200. mg (5Z)-(16RS)-5-nuor-16-metil-l 8,18,19,19- -tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-Ij 6 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 65 mg trietil-amint és 90 mg klórhangyasav-izobutilésztert. Az oldatba 30 perc elteltével 15 percig száraz ammóniagázt vezetünk be. A reakcióelegvet 2 óra hosszat 20 °C-on állni hagyjuk, utána citrát-pufferrel (pH = 5) hígítjuk, eitl-acetáttal többször extraháijuk, a kivonatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és az eluálást diklór-metán/1—5 % izopropanol-eleggvel végezzük. Ily módon 152 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 3600, 3500, 3410, 2952, 2871, 1666, 974/cm. 25. példa (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-l 8, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-(2, 3-dihidroxi-propil)-amid 240 mg (5ZXl6RS)-5-fluor-16-metil-18,18,19,19- -íetradehidio-6a-karbn-pros/.taglandiu-l2 vcgyiilclet feloldunk 5 mi ncclonbau és az oldathoz 0 C-on hozzáadunk 74 mg trietil-amint és 100 mg klórhangyasav-izebutiiésztert. Az elegyhez 20 perc múlva hozzáadjuk 300 mg l-amino-2,3-dihidroxi-propán 6 ml aceton és 6 ml acetonitri! elegyével készített oldatát. Az egészet 2 óra hosszat keverjük 20 °C-on, utána vákuumban betömcnyítjiík, a maradékot 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, 5 ml telített konyhasó-oldattal kirázzuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és így metilén-klorid/20 % izopropilalkohol-eleggyel való eluálás után 195 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. ÍR: 3600, 3410 (széles), 2935, 2865, 1648, 1030, 976/cm. 26. példa (5Z)-(16RS)-5-F!uor-l 6-metil-l 8, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 -fenacilészter 240 mg (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-metil-18,18,19,19- -tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 vegyületet feloldunk 10 ml ncetonbnii, az oldathoz hozzáadunk 150 mg cc-hróm-acctofcuont és 2 ni! trietilaminl, majd az egészet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyhez 200 ml étert adunk, egymásután kirázzuk vízzel és telített konyhasó-oldattal, azután magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást metilén-klorid/5 % aceton-eleggvel végezzük, így 235 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3600, 2935,2862,1740,1702,1601,976/cm. 27. példa (5Z)-(16RS)-5-Fluor-l 6-metil-l 8, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin -I2 - trisz-(hidroxi-metil)-aminometán-só 179 mg (5Z)-(16RS)-5-fluor-l6-metil-l8, 18, 19,- 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 vegyület 35 ml acetonitrilleí készített oldatához 70 °C-on hozzáadjuk 60 mg trisz-(hidroxi-meti!)-amino-metán 0,2 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet hűlés közben keverjük, 16 óra múlva az oldószert dekantáljuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
