191110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13, 14-didehidro-karbaprosztaciklinek 15-cikloalifás származékai előállítására
1 191 110 2 A jelen találmány 13,14-didehidro-karbaprosz'. iciklinek új 15-cikloalifás származékainak előállítására irányuló eljárásra vonatkozik. A proszfaciklinek egy jól ismert vegyületcsalád tagjai. Az alapvcgviilct neve: pros/,laeiklin vagy PGi2, ennek szerkezetét a csatolt rajzon levő (A) képlet ábrázolja. Prosztaciklinre vonatkoznak például a következő irodalmi helvek: Nature, 263, 663, (1976); J. Am. Client. Soc. 99, 4182 (1977); Prostaglandins, 12,915 (1976) és J. Am. Client. Soc. 99, 2006 (1977). A karbaprosztaciklinek ugyancsak jól ismert vegyületek. Alapszerkezetük abban tér el a prosztaciklinétől, hogy a PGI2 6,9-epoxicsoportja helyén 6,9-metiléncsoportot tartalmaznak. Így ezen vegyületcsalád legjellegzetesebb képviselője a karbaprosztaciklin, vagy más elnevezéssel karba-PGI2, melyet a csatolt rajzon levő (B) képlet ábrázol. A karbaprosztaciklinre és származékaira vonatkozó szakirodalom vonatkozásában példaképpen az alábbi szabadalmi leírásokat említjük meg: UK 2012265B, 2014143B, 2019847B, 2017699B, 2013661B nagvbritanniai, továbbá 1 1591 számú európai szabadalom leírása. Az előbbiekben idézett UK 2012265B, 20I4143B és 2019847B számú nagv-britanniai szabadalmi leírásokban nem szerepelnek olyan karbaprosztaciklinek, melyek a karba-PGI2 szerkezet ún. alapláncán vagy co-láncán (ez alatt a 12-helvzetliez kapcsolódó szénláncot kell érteni) cikloalifás csoportot hordoznak. Az UK 2017699B szánni nagv-brilanniai szabadalmi leírásban olyan karbaprosztaciklin-származékokat írnak le, melyek co-lánca cikloalkilcsoporttal helyettesített és ezen származékok közül egyesekben ez a cikloalkilcsoport a karba-PGl2 15-helvzetéhez kapcsolódik. A 13- és a 14-helyzet között azonban ezek a vegyületek egyszeres kötést vagy transz kettős kötést tartalmaznak, vagyis a szóban forgó irodalom szerinti vegyületek 13,14-helvzetében nincs hármas kötés. Az UK 2013661B számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett karbaprosztaciklin-származékok az co-láncban cikloalifás helyettesítőt és a 13,14-helvzetbcn egy hármas kötést tartalmaznak ugyan, de az a lehetőség, hogy az co-lánc cikloalifás helyettesítője a karba-PGl2 szerkezet 15-helvzetéhez kapcsolódik, nem vonatkozik a háromnál több szénatomot tartalmazó cikloalifás csoportokra. A 11591 számú európai szabadalomban olyan karbapiosztaciklin-származékokal ismerteinek, melyekben az általános képlet szerint egy cikloalkilcsoport van jelen az co-lánc 15-helyzetében és hármas kötést tartalmaznak a 13,14-helvzetben, de külön nincsenek megemlítve a 11591 számú európai szabadalmi leírásban az olyan származékok, ahol a cikloalkilcsoport az co-lánc más helyén van, illetve a 13,14- helvzetek között egy hármas kötést tartalmaznak. A jelen találmány éppen olyan karbaprosztaciklinvegyületekrc vonatkozik, melyekre jellemző az co-láncon, a vegyület 15-helyzetében álló cikloalifás helyettesítő és ezzel egyidejűleg egy acetilénkötés, vagyis egy hármas kötés jelenléte a karba-PGI2 alapváz 13- és 14-helyzele között. Még pontosabban kifejezve: a találmány 13,14-didehidro-karbaprosztaciklinek optikailag aktív vagy racém 15-cikloalifás származékaira vonatkozik, melyeket az (1) általános képlet ábrázol. Az (I) általános képletben R hidrogénalom vagy I 4 szénatomos alkilcsoport; n éri éke 3; R, és R2 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik hidroxilcsoportot képvisel; B jelentése 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben 14 szénatomos alkilcsoporllal vagy alkilidénesoporllnl helyettcsílvo is lehet. A találmány tárgyához tartoznak még az olyan gyógyszerészeti, illetőleg állatgyógyászati készítmények is, amelyek egy vagy több alkalmas hordozóanyag és/vagy hígítószer mellett hatóanyagként valamelyik (I) általános képletű vegvületet tartalmaznak. A találmány az (I) általános képletű vegyületek minden lehetséges izomerje, így mind a sztereoizomerekre, mint például a cisz- (más néven Z-) vagy transz(más néven E-) izomerekre és a diasztereomer-izomerekre, valamint ezek elegyeire egyaránt vonatkozik, vagyis a találmány mindezekre kiterjed. A jelen leírásban és a csatol! rajzokon a szaggatottan rajzolt vonal a-konfigurációjú helyettesítőt jelent. Ez gyűrű esetén a gyűrű síkja alatti helyzetet, a biciklooktán helyettesítőjének tekintetében endo-konfigurációt, az oldallánc helyettesítőjének vonatkozásában pedig a-konfigurációt jelöl. Az ék alakú kötés (4) viszont a gyűrűn levő helyettesítő (3-konfigurációját jelenti, vagyis a helyeilesíiő ebben az. esetben a gyűrű síkja feled van, a biciklooklán helyettesítője exo-konfigurációjú és az ék az oldallánc helyettesítőjének 0-konfigurációját jelenti. A fentieken túlmenően a királis centrumok abszolút „R” vagy ,,S” konfigurációját az 1UPAC sorrendi szabálynak megfelelően jelöltük, 1.: Nomenclature of Organic Chemistry [J. O. C. 35, 9 2849, (1970)]. A fenti jelölés hiánya esetén „R, S” elegyet kell érteni. A találmány szerinti vegyületek két geometriai izomer formájában létezhetnek. Ez a biciklooktán-gvűrűrendszerhez kapcsolódó exociklusos kettős kötés konfigurációjának eredménye, illetve következménye, és attól függően, hogy az említed kettős kötéshez kapcsolódó lánc (a-lánc) a biciklooklán-gyfírűrendszerben levő 12-es szénatomhoz kapcsolódó lánchoz (co-lánc) képest azonos oldalon van, vagy ellenkező irányban áll, az első esetben az exociklusos kettős kötés Z- (vagyis cisz-), míg a második esetben li- (vagyis transz ) konfigurációval rendelkezik. Az(l) általános képletben a hullámos vonal (~) azt jelenti, hogy a találmány ezen geometriai izomerekre különkiilön is és elegyeik formájában együttesen is kiterjed. Mindezeken túlmenően mind a Z-, mind az E- vegvületek, továbbá a Z,E-vegvületek is létezhetnek racemátok [vagyis (±)], vagy pedig optikailag aktív vegyületek [vagyis (+)- vagy (—)-enantiomerek] alakjában. Az alkil- és az alkilidéncsoportok elágazó szénláncú vagy egyenes szénláncú csoportok lehetnek. Az 14 szénatomos alkilcsoportok közül különösen előnyös a mctilcsoport, az etilcsoport és a lerc-butil-csoport. Az 14 szénatomos alkilidéncsoportok közül különösen előnyös a metiléncsoport (=CH2), valamint az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
