191102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízben oldódó szervetlen farmakonokat hatóanyagként tartalmazó, szabályozott hatóanyagkioldású gyógyszerkészítmények előállítására
II. táblázat 0,20-0,32 mm szemcseméretű kálium-klorid Párhuza- az Aerosil R-972 mennyisége mos ----------------------------------------------kísérlet sorsz. 0% 0,25 % 0,50 % 1,00% í. 21,79 20,79 20,68 19,58 2. 21,90 22,44 21,37 20,64 3. 21,83 21,80 21,71 20,54 Átlag 21,84 21,68 21,25 20,25 III. táblázat 0,32-0,63 mm szemcseméretű kálium-klorid Párhuza- az Aerosil R-972 mennyisége mos kísérlet sorsz. 0% 0,25 % 0,50 % 1,00 % 1. 20,65 20,64 20,38 19,56 2. 20,40 20,90 20,54 20,82 3. 20,25 20,70 20,54. 20,19 Átlag 20,43 20,75 20,49 20,19 A fenti I.—III. táblázat adataiból látható, hogy a hidrofób segédanyagot nem tartalmazó, különböző szemcseméret-tartományú minták gördülékenysége számottevő mértékben különbözik egymástól. Elméletileg azt lehetett volna várni, hogy a jelentős kohéziós erővel rendelkező szervetlen sók esetében a kis átlagos szemcseméretű mintáknál, ahol a minta nagy fajlagos felülete következtében a szemcsék Összetapadásának feltételei jobban adottak, kisebb lesz a minta gördülékenysége (vagyis a granulaexponátorból 1 s alatt kifolyó anyag mennyisége). Ezzel szemben a mérési eredmények azt mutatták, hogy a kifolyt szemcsés kálium-klorid mennyisége 0,1—0,2 mm szemcseméret-tartományú anyag esetében számottevően nagyobb, mint például a 0,32—0,65 mm szemcseméret tartományú anyagnál. Gyógyszertcchnológiai szempontból meglepő az a felismerés, hogy míg a 0,32—0,63 mm szemcseátmérőjű minták esetében a hidrofób segédanyag (Aerosil R-972) változó, növekvő mennyiségben hozzáadott százalékos értéke gyakorlatilag nem befolyásolta a kifolyási sebességet, tehát a gördülékenységet, ugyanakkor a 0,1 -0,2 mm szemcseméretű minták esetében az Aerosil R-972-nek 0,5 % koncentrációban a gördülékenységet gátló (szabályozó) hatása oly módon érvényesül, hogy ilyen koncentrációjú segédanyag alkalmazása esetén a porkeverék gördülékenységét tekintve úgy viselkedik, mint a segédanyagot nem tartalmazó 0,20-0,32 mm szemcseméretű minta. A fenti módon tehát egy adott, relatíve széles szemcse méret-tartományt átfogó porkeverék különböző méretű szemcséinek gördülékenysége azonos értékűvé tehető. Ugyancsak igen meglepő és gyakorlati szempontból rendkívül fontos volt az a további felismerésünk, hogy a lenti módon a különböző szemcseméretű sókból a gördülékenységet kiegyenlítő optimális mennyiségű hidrofób segédanyagokkal készített keverékek lipofil jellegű segédanyagokkal történő bevonása útján olyan szilárd gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő, amelyekből egyrészt a hatóanyag kioldódása időben szabályozott módon következik be, másrészt az in vitro mérhető, mért hatóanyag-kioldódási sebességértékek csak minimális szórást mutatnak. Ennek magyarázatát abban látjuk, hogy a hidrofób segédanyag megfelelő mennyiségével azonos gördülékenységűvé tett hatóanyagszemcsékre porlasztásos eljárást alkalmazva azonos vastagságú lipofil bevonat vihető fel, míg ha a bevonást ennek a lépésnek a mellőzésével végezzük, akkor a szemcsék szétfajtázódása következtében a bevonat vastagsága - és ennek következtében a hatóanyagleadás is - nagy szórást mutat. Az eljárásunk alapján előállított, statisztikusan közel homogén eloszlású grauulumok az orális beadás után, a kapszula szétesését követően mikrodializátor-celláknak foghatók fel, amelyekbe az emésztőnedvek penetrálnak és így a cellán belül telített oldat keletkezik. Ezt követően az oldódó lármákon diffúziója maximális mértékben megindul, minthogy a cella belsejében levő és a cellát körülvevő oldószer között ekkor a legnagyobb a koncentráció különbség. A kioldódási reakció hajtóerejének szabadenergiája az idő előrehaladtával természetesen csökken, minthogy spontán folyamatképpen a farmakon koncentráció-gradiense is csökken. A cellában kezdetben kialakult telített oldat azonban a diffúzió során, az ott jelenlevő még nem oldott farmakonból az adott koncentráció korlátái között újra telítődik és így a hatóanyag felszabadítása egyenletes, szabályozott sebességgel megy végbe. A találmány tehát új eljárás vízben oldódó szervetlen farmakonokat, előnyösen szervetlen kationt tartalmazó terápiás hatású sókat hatóanyagként tartalmazó, szabályozott hatóanyag-kioldódáséi gyógyszerkészítmények előállítására, amelyet az jellemez, hogy a vízben oldódó szemcsés, előnyösen 0,1 - 0,7 mm szemcseátmérőjű szilárd hatóanyagot 0,1 — 1,0 % finom diszperzitású hidrofób gyógyszerészeti segédanyaggal, például finom eloszlású kovasavval, talkummal, magnézium szlearátla! vagy cink-szlearáttal homogénen összekeverjük és e keverék szemcséit valamely lipofil jellegű anyaggal, előnyösen gyógyszerészeti célra alkalmas minőségű viasszal vagy viasz-szárinazékkal, mint fehér méhviasszal, karnaubaviasszal, cetaceummal vagy cetil-alkohollal, vagy pedig gyógyszerészeti célra alkalmas minőségű hidrofób zsírsavészterrel, mint glicerin-monosztearáttal vagy szorbitán-zsírsavészterrel vonjuk be és az így bevont szemcséjű anyagot ismert módon a gyomor-béltraktusban oldódó kapszulákba töltjük vagy tablettákká sajtoljuk. Finom eloszlású, lubrikáns hatású hidrofób szilárd anyagokat, mint talkumot vagy magnézium-sztearátot a gyógyszerkészítésben eddig általában a tabletta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
