191102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízben oldódó szervetlen farmakonokat hatóanyagként tartalmazó, szabályozott hatóanyagkioldású gyógyszerkészítmények előállítására
191 102 A találmány tárgya eljárás vízben oldódó szervetlen farmakonokat (szervetlen kationt tartalmazó terápiás hatású sókat) hatóanyagként tartalmazó, szabályozott hatóanyag-kioldódású gyógyszerkészítmények előállítására. Ismeretes, hogy az élő szervezet egyes nem kívánt változásai, mint exszikkózis, mellékvesekéreg-hiperfunkció stb., valamint egyes terápiás beavatkozások, mint a diuretikus szerek terápiás alkalmazása, a szervezetben jelentékeny kálium-veszteséget okozhatnak. Az így fellépő liipokalémia kezelésére káliumsókat szabályozott kioldódásű alakban tartalmazó gyógyszerkészítményeket kell alkalmazni, mert anem-retard káliumsó-tabletták a felszívódás helyén kialakuló helyi nagy kálium-koncentráció következtében venózus pangást, helyi ödémát és következményes ulcerózist okozhatnak. Ezt a hátrányt késleltetett kioldódású (retard) káliutnsó-, főként káliumklorid-tablettákkal igyekeztek kiküszöbölni; ezeket például oly módon állították elő, hogy egy káliumklorid-tartalmú magot készítettek és erre különleges technikával egy hidrofób köpenyt sajtoltak (vö. 1 340 921 számú nagy-brilanniai szabadalmi leírás), vagy hidrofób bevonat helyett más, késleltetett oldódást biztosító, például hidroxipropil-metil-cellulózból álló bevonatot alkalmaztak [vö.: Salamon, etc.: „Sustained Release of Water Soluble Drugs...”, Pharm. Ind. 41, 799 (1979)]. Egy más javaslat szerint a szervetlen sót hidrogénezett ricinusolajjal olvasztják össze 90 °C hőmérsékleten, majd a még meleg olvadékot homogenizálják, lehűtik és granulálják (vö.: 1 948 019 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás). Az így vagy már ismert módszerekkel előállított retard káliumsó-tabletták azonban nem biztosítanak minden tekintetben kielégítő megoldást. Tapasztalták ugyanis, hogy egyes retard tabletták a gvomor-béltraktusban való végighaladás közben, feltapadás következtében például a vékonybélben fekélyeket okozhatnak (vö.: Issekutz: Gyógyszerrendelés, Medicina, Budapest, 1975,461. old.). Az ilyen tapasztalatok alapján azt találtuk, hogy az említett hátrányokat csak olyan késleltetett kioldódásé szemcséket tartalmazó készítménnyel kerülhetjük el, amelyből a kapszulának a gyomor-béltraktusban, a bevétel után 4-5 perccel bekövetkező szétesése után a kapszula béltartalma különálló szemcsékre esik szét és ezek a szemcsék külön-külön késleltetten, szabályozott ütemben szabadítják fel a hatóanyagot. Egy ilyen megoldás kellő biztonságot nyújthat a helyi hatóanyag-túlkoncentrációk kialakulása, és ezáltal okozott fekélyek képződése vagy más káros mellékhatások fellépése ellen. Az irodalomban találhatók ugyan már adatok a szervetlen hatóanyagot késleltetetten felszabadító szemcsézett készítmények előállítására (például a fent idézett NSZK.-beli szabadalmi leírásban), ezeket reprodukálva azonban azt tapasztaltuk, hogy bár a hatóanyag kioldódása valóban időben elhúzódó módon következett be, mégis igen hátrányos gyógyászati szempontból az a körülmény, hogy a szemcsék a hatóanyag felszabadítása szempontjából igen jelentős, mintegy 20—30 % szórást mutattak, ami részben az adagolás pontosságát, részben a megbízhatóságát a hatóanyag szabaddá válása szempontjából kedvezőtlenül befolyásolja. E hátrányok kiküszöbölése érdekében eljárást dolgoztunk ki oly kapszulázott gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a szervetlen farmakonokat, tőként káliumkloridot, vas(ll)-szulfátot vagy cinkf/ullátot szabályozott ütemben, kis hibaszórással, l elyi túlkoncentrációk veszélyének fellépése nélkül szabadítják fel a kapszulának a bevétel után, a gvonor-béltraktusban bekövetkező szétesése után. Terápiás szempontból ugyanis, az emberi szervezet individuális különbségeit is figyelembe véve, nem engedhető meg, hogy olyan gyógyszerkészítmények, a nelyek potenciálisan rendelkezhetnek a gasztroii ítészt malis rendszert károsító hatásokkal, ne megfelelő, szűk korláttal rendelkező kioldódás-sebességgel rendelkezzenek. A feladat megoldására folytatott kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy ha a vízben oldódó szilárd, szemcsés hatóanyagot valamely hidrofób je legű, finom diszperzitásfokú gyógyszerészeti segédaryaggal homogenizáljuk, bizonyos segéd anyagkoncentrációnál olyan irányban változnak meg jelentős mértékben a keverék fizikai tulajdonságai, amelyek a szemcsék egyenletes bevonattal való ellátását pcrlasztásos bevonással különösen megkönnyítik. A kísérletek során három különböző (0,10 0„ 0 mm, 0,20 0,32 mm és 0,32 - 0,63 mm) szemesemére t-tartományú káliuin-kloridból készítettünk homogén keverékeket „Aerosil R-972” finom eloszlás’! kovasavból álló, hidrofób jellegű segédanyag 0,25 %, 0,50 % és 1,00 % mennyiségével és granulaexponátorban vizsgáltuk c szemcsés keverékek gördülékmvségét, az ugyanolyan szemcseméretű tiszta kál um-kloriddal (0 % Aerosil R-972) összehasonlítva. Mir den egyes keverékkel három párhuzamos kísérletet végeztünk; ezek eredményeit (a granula-exponátorból 1 s alatt kifolyó mennyiség grammban), valamint a párhuzamos kísérletek eredményeinek átlagértékét az alábbi I.—III. táblázatban foglaltuk össze. I. táblázat 0,10 0,20 mm szemcseméretű kálium-klorid Pánuzamo: kísérlet sorsz. az Aerosil R-972 mennyisége 0% 0,25 % 0,50 % 1,00% 1. 23,44 22,94 20,09 15,95 2. 23,94 24,94 22,40 19,94 3. 25,00 24,73 22,61 20,43 Átlag 24,13 24,20 21,70 18,77 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
