191096. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diazabiciklo [3,3,1] nonán-származékok előállítására
11 191 096 12 A 3. Táblázatban összehasonlításként az ismert N,N,-9,9-tetrametil-díazabíciklo[3.3.1]nonánnal kapott eredményeket is feltüntetjük. Utóbbi vegyület a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületekhez szerkezetileg legközelebb álló ismert anyag. 5 Az összehasonlító adatok egyértelműen igazolják, hogy az (I) általános képletű új vegyületek igen nagymértékben felülmúlják az ismert vegyület gyógyászati hatás-szélességét. Ugyanakkor figyelemreméltó, hogy a 2.428.792 sz. német szövetségi köztársaságbeli köz- 10 rebocsátási irat 1. Táblázata szerint a fenti összehasonlítás céljaira felhasznált ismert diazabiciklo[3.3.1]nonán-származék a gyakorlatban jól bevált, ismert gyógyszerek - pl. Lidocain — gyógyászati hatásszélességét felülmúlja. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek előnye az oxigénmegtakarító ritmusszabályozó, szívfrekvencia befolyásoló és pozitív inotróp hatás együttes fellépése. 2q Az (I) általános képletű vegyületeket a fenti hatásprofil alapján isamikus szívbetegségeknél, életveszélyes aritmiák és szívműködésleállás esetében alkalmazhatjuk. A ,napi hatóanyagdózis általában 0,1-10 mg/kg. Az adagolás entcrálisan vagy páréntcrálisan történhet. ^ Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több (Vila) vagy (VHb) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóját 3Q inert gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk. E készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik. A gyógyászati készítményeket pl. tabletta, drazsé, kapszula, porkeverék, szemcse, vizes vagy olajos szuszpenzió, 35 emulzió, szirup (orális adagolásra szolgáló készítmények), kúp (rektális adagolásra) vagy steril injekciós szuszpenzió vagy oldat (parenterális adagolásra) alakjában állíthatjuk elő. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban 40 ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa A (II) általános képletű tetraoxo-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-származékoklioz vezető ciklizációs eljárás általános ismertetése 20 g (III) általános képletű dinitrilt (Org. Synth. 39. 52 eljárással analóg módon állítjuk elő) vagy 20 g (IV) általános képletű mononitrilt [L Chem. Soc. 99, 422 (1911) eljárással analóg módon állítjuk elő] kb. 100 ml savban 120 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten keverés közben, teljes oldódásig hevítünk. A lombik tartalmát kb. 10—15 perc múlva jegesvízbe öntjük. A kiváló (II) általános képletű tetraoxo-vegyületet vákuumban leszűrjük, adott esetben átkristályosítjuk (előnyösen etanolból) és szárítjuk. A fenti módszerrel előállított vegyületek jellemző adatait a 4a. és 4b. Táblázatban foglaljuk össze. 2. példa A (II) általános képletű tetraoxo-vegyületek alkilezésének általános ismertetése 2a. példa (II) általános képletű tetraoxo-vegyület (Rx —H) R6X általános képletű vegyülettel történő, (Ve) általános képletű vegyidéihez vezető dialkilezésének általános ismertetése 0,1 mól, az 1. példa szerint előállított (II) általános képletű tetraoxo-vegyületet előre felmelegített háromnyakú lombikba bemérünk, 200 ml vízmentes dimetilformamiddal elegyítünk és 60-70 °C-ra melegítünk. Részletekben 0.25 mól nátrium-hidridet (100%-osra számítva) adunk hozzá, és az elegyel I órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 0,3 mól alkilezőszer 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát gyorsan hozzá-4a. Táblázat (II) általános képletű tetraoxo-vegyületek előállítása (R1 = II) Szám R3 R4 Sav (térfogati) Op. (°C) Kitermelés, % 101.x) —CII3-CM 3 60% II2SO4 350 felett 50 102.-C2H5-C2H5 60% H2S04 230 ' 61 103. n-C3H7 n-C3H7— 60% H2S04 190 70 104. n-C4H9 n-C4H9— 85% H2S04 195-199 45 105.-(CH2)3-60% I12S04 350 felett 70 106x)-(CH2)4-60% H2S04 310 81 107.x)-(ch 2)s-60% H2S04 40 81 108.x)-ch3-c2h5 H2S04/H3P04 1 :1 324-326 84 109.x)-ch3 n-C3H7-H2S04/H3P04 1 :1 275 65 110.-c2h5 n-C4H9— 70% H2S04 140 65 x^ = nem találmányunk szerinti vegyület. 7
