191096. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diazabiciklo [3,3,1] nonán-származékok előállítására
9 191 096 10 1. Táblázat A teszt-vegyületnek a szívfrekvenciára (FRQ), szisztolás vérnyomásra (PJ és a kettősszorzatra (DP) kifejtett hatása, narkotizált patkányon (I) általános képle tű teszt-vegyület Dózis [jumól/kg] FRQ U/min] Ps [Hgmm] DP [Hgmm/minXIOOO] DP változása (%) Előértékek 0 372 104 39 — 3. példa Nr. 302x) 13,5 i.v. 174 147 25-36 Előértékek 0 406 101 41-3. példa Nr. 302x) 100 i.d. 238 125 30-27 = ditartarát alakjában alkalmaztuk. gram a szívverés ritmusának jelentős zavarait mutatja (pl. vcntrikuláris extrasziszlólák). A teszt-vegyilletéknek akonitinnel infundált, 280—350 g testsúlyú hím Wistar-patkányokra kifejtett hatását Raschak módszerével [Raschak M.: Arzneim. Forschung (Drug Res.), 25, (4) 639—641 (1975)] határozzuk meg, és az eredményeket a.2. Táblázatban foglaljuk össze. Meghatározzuk azt az időt, amely alatt a teszt-vegyület 6,0 jumól/kg i.v. dózisának hatására (az egéren mért i.p. LD50 értek egyhuszada; LD50 p.o. 1038 jumól/kg) időegységenként állandó akonitin-infúzió mellett a ventrikuláris extraszisztólák (ES) fellépnek. Ezt az értéket a kontroli-kísérlet (hatóanyag helyett izotóniás nátrium-klorid-oldat) megfelelő értékével hasonlítjuk össze. A 2. Táblázatban összehasonlítás céljából a Lidocain (jól bevált és elismert, a humángyógyászatban már alkalmazott antiaritmiás szer) ekvitoxikus dózisának hatását tüntetjük fel. 2. Táblázat Antiaritmiás hatás az akonitin-tesztben, patkányon Teszt-vegyület ^ Dózis mól/kg] ES-ig eltelt idő [perc] Változás [%] Hordozó 0 6,7 — 3. példa Nr. 302 ditartarát alakjában 6,0 8,2-1-23 Hordozó 0 6,3-Lidocain 10,0 6,6 + 5 A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek antiaritmiás hatását továbbá kísérleti úton 300—400 g testsúlyú nőstény tengeri malacokon (Albino Pirbrigt) a balpitvar funkcionális refrakciós idejének meghatározásával, páros elektromos serkentéssel, Govier módszerével [Govier W. C.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 148 (1), 100-105 (1965)], igazoljuk. A gyógyászatban jelenleg ismert és használatos valamennyi antiaritmiás szer a funkcionális refrakciós időt meghosszabbítja. E módszer továbbá lehetővé teszi a hatóanyagnak a szívizom összehúzódó erejére kifejtett hatásának vizsgálatát. A 3. Táblázatban FRP 125% 40 45 50 55 60 65 értékként azt a koncentrációt adjuk meg (jumól/l-ben), amelynek hatására 18 perccel a teszt-vegyület beadása után a funkcionális refrakciós idő 125%-ra meghosszabbodik. Hasonlóképpen F75%-nak azt a koncentrációt tekintjük, amelynek beadásakor az összehúzó erő a kiindulási érték 75%-ára csökken. Az F 75%/FRP 125% hányados az összehúzódó erőt csökkentő és a refrakciós időt meghosszabbító dózis hányadosa. Utóbbi hányadosból az izolált szerveken mutatott antiaritmiás hatás terápiás szélességére lehet következtetni [Greef K.: Verhandlung der deutschen Gesellschaft für Kreislaufforschung 35, 88-97 (1969)]. A teszt-vegyületnek a szívfrekvenciára kifejtett közvetlen hatását (FRQ) spontánverő, izolált jobbpitvaron határozzuk meg. Kísérleti állatként 300— 400 g testsúlyú nőstény fehér tengerimalacok szolgálnak (Albino Pirbright). A 3. Táblázatban FRQ 75 %nak azt a koncentrációt adjuk meg O-imól/l-ben), amelynek hatására 20 perccel a teszt-vegyület beadása után a frekvencia a kiindulási érték 75%-ra csökken. A 3. Táblázatból látható, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek nemkívánatos negatív inotróp hatásokat egyáltalán nem mutatnak, ugyancsakkor már nagyon alacsony koncentrációban antiaritmiás és szívfrekvencia csökkentő hatást fejtenek ki. 3. Táblázat Spontánverő jobb-tengerimalacpitvar frekvenciájára (FRQ), valamint elektromosan ingerelt bal-tengerimalacpitvar összehúzódó erejére (F) és funkcionális refrakciós periódusára (FRP) kifejtett hatás' (I) általános képletű vegyület Effektiv koncentráció FRQ f 75% 75% X /rmól/1 FRP 125% F 75%/ / FRP 125% hányados 3. példa, Nr. 302 ditartarát alakjában 3 104 1 104 összehasonlító anyag, ditartarát alakjában kb. 125 kb. 125 122 kb. 2 6
