191096. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diazabiciklo [3,3,1] nonán-származékok előállítására
7 191 096 8 (pl. N-izopropil-csoport esetében), hosszabb reakcióidőre van szükség. A redukálószert előnyösen 200— 400%-os fölöslegben alkalmazhatjuk. Amennyiben a kiindnkísi anyagokban R| és/vagy R2 telítetlen csoportokat jelent (azaz alkenil- vagy alkinilcsoportot), redukálószerként előnyösen nátriumbisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminátot alkalmazhatunk. A (II) vagy (Va) általános képletíí tctraoxo-vegyületek vagy a redukció útján kapott (Via), (Vlb) vagy (VIc) általános képletíí vegyületek alkilezését bázikus körülmények között (pl. nátrium-hidriddel dímetilformamidban; alkálifénVkarbonáttal dimetil-formamidban; nátrium-metiláttal metanolban; nátrium-izopropiláttal izopropanolban, nátrium-amiddal tokióiban vagy xilolban) a fázislranszfcr-kalalízis ismert elvének felhasználásával végezhetjük cl. Az alkilczést - különösen az Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (II), (Va) vagy (Vb) általános képletű tetraoxovegyületek esetében — előnyösen nátrium-hidriddel vagy alkálifém-karbonáttal, dimetil-formamidban, magasabb hőmérsékleten hajihaljuk végre. A fenti eljárásoknál a kiindulási anyagokat előnyösen sztöchiometrikus arányban alkalmazhatjuk. A (II) illetve (VI) általános képletű vegyületek alkilezésénél azonban a protonlehasító- illetve alkilezőszert előnyösen 25-70%-os fölöslegben alkalmazhatjuk. Az R,X, R2X illetve R6X általános képletíí alkilezőszerekben X önmagukban ismert kilépő csoportokat jelent. Alkilezőszerként előnyösen a megfelelő alkil-halogenideket, -tozilátokat, -brozilátokat vagy -mezilátokat, különösen alkil-halogenideket, különösen előnyösen -kloridokat vagy -bromidokat alkalmazhatjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy az alkilezőszereket a megfelelő alkoholokból in situ állítjuk elő, pl. Mitsunobu módszerével (Synthesis 1981. 1. oldal), mely eljárásnál külön protonlehasítószer hozzáadására nincs szükség. A reakciókat normál nyomáson vagy magasabb nyomás alatt végezhetjük el; általában normál nyomáson dolgozhatunk. A reakciókat általában inert szerves oldószerben, vagy ezek vízzel képezett elegyében hajthatjuk végre. Inert szerves oldószerként előnyösen étereket (pl. dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt), halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, vagy széntctrakloridot) vagy dimctil-formamidol vagy aectont stb. alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet általában kb. 20 °C és kb. 200 °C közötti érték lehet és előnyösen 40—150 °C-on dolgozhatunk. A mono- és dialkilezett termékek adott esetben szükséges szétválasztását szokásos módszerekkel (pl. lúgos extrakció vagy kromatográfiás szétválasztás) hajthatjuk végre. A tiálmányunk tárgyát képező eljárás segítségével a legkülönbözőbb szubsztituens-típusok kialakítása sikerült. így különösen a (III) illetve (IV) általános képletű kiindulási anyagokban lévő R3 és R4 csoport megfelelő megválasztása révén a 9-hclyzctbcn szimmetrikus vagy aszimmetrikus helyettcsílcsíí diazabiciklo[3.3.1]nonánokat sikerült előállítani. Másrészről a (II), (Va), (Via), (Vlb) vagy (Vlc) általános képit tű vegyület és a megfelelő RjX és R2X általános képletíí alkilezőszer megválasztása segítségével N,N - szimmetrikus vagy N.N -aszimmetrikus diazabiciklo|3.3.l]nonánokut tudtunk előállítani. Amennyiben Rj és R2, valamint R3 és R4 különböző jelentésű, az eljárás különböző szakaszaiban sztercoizomerek keverékét kapjuk. A sztereoizomerek szétválasztását önmagukban ismert módszerekkel (pl. a sók frakcionált lecsapásával, oszlopkromatográfiás frakcionálással vagy a vizes oldat különböző pH-n való kezelésével) végezhetjük el. Amennyiben R3 és R4 eltérő csoportokat jelent, a szétválasztást előnyösen már a (II), (Va) vagy (Vb) általános képletű tetraoxo-vegyületekkel vagy a redukciójukkal kapott (Vlb) vagy (VIc) általános képletű diazabiciklo[3.3.1]nonánokkal hajthatjuk végre. A savaddíciós sókat önmagukban ismert módon, egy bázikus (I) általános képletű vegyület és gyógyászatiig alkalmas sav reakciójával állíthatjuk elő. A (Vila) és (Vllb) általános képletű vegyületek — azaz Z1 és Z2 helyén külöu-külön hidrogénatomot és Rí és R2 helyén 1 — 12 szénatomos alkil-, 2—12 szénalomos alkenil- vagy 1—3 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódó 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen oxigénmegtakarító, a szívműködést befolyásoló és szívritmus szabályozó hatást fejtenek ki. A fenti új vegyületek jó hatékonyságot mutatnak és fiziológiaiig jól elviselhetők. A (Vila) és (Vllb) általános képletű új vegyületek már kis dózisokban kielégítő anliaritmiás hatást fejtenek ki. Ezenkívül a szív összehúzódó képességét negatívan befolyásoló netnkívánt mellékhatásuk rendkívül csekély. Ez azt jelenti, hogy a (Vila) és (Vllb) általános képletű vegyületek esetében az antiaritmiás hatás és a szív refrakciós idejét meghosszabbító negatív inotróp mellékhatások viszonya rendkívül kedvező és e vegyületek nagy terápiás szélességet mutatnak. A (Vila) és (Vllb) általános képletű vegyületek kis dózisban meglepő módon pozitív inotróp itatást mutatnak. A tcszt-vegyületeknek a miokardiális oxigénfelhasználásra kifejtett hatását állatkísérletekben Neill módszerével [Neill W. A., Levine H. H., Wagman F. J., Gorlin R.: Circulation Research 12, 163 (1963)], számítjuk ki. A kísérlethez szükséges keringési értékeket — szisztólás vérnyomás és szívfrekvencia — Buschmann és tsai módszerével [Buschmann G., Schumacher W., Budden R. és Kühl U. G.: J. Cardiovasc. Pharmacol. 2, 777-795 (1980)] határozzuk meg. Az 1. Táblázatból látható, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek a szívfrekvencia és szisztólás vérnyomás szorzatát csökkentik és ezáltal a szív oxigénmcglakarílását eredményezik. Ezt a hatást a tesztvegyület intravénás (i.v.) és intraduodenális (i.d.) adagolása esetén egyaránt tapasztalatuk és ez a tesztvegyületek hatékonyságára vezethető vissza. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek antiaritmiás hatását intakt kísérleti állatokon, kísérleti úton előidézett ritmuszavaTO- kon igazoljuk. Patkányoknak akonitint folyamatos intravénás infúzióval beadagolva az elektrokardio-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
