191096. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diazabiciklo [3,3,1] nonán-származékok előállítására
1 191 096 2 egyik metilcsoporttól eltérő jelentésű vagy együtt tetra- vagy pentametiléncsoporttól eltérő jelentésű, ha R2 és R2 közül a másik me til- vagy etilcsoportot képvisel; vagy C) amennyiben Rj és R2 egyaránt hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy az Rj—R4 csoportok együtt legalább 5 szénatomot tartalmaznak. Az (1) általános képletű vegyületeket a (III) álta-Találmányimk új dlazablclk!ol3.3. Ijnotián-származékok, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az irodalomban sok közlemény foglalkozik a 3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-származékokkal. Egyes publikációk e vegyület-család kémiai (pl. Russian. Chem. Rev. 34, 439 (1965), Anni. 1st. Super Sanita 4, 157(1968), J. Org. Cliem. 33, 355 (1968), Russian Chem. Rev. 42, 190 (1973), Cliem. Ber. 110, 3894 ff, Austral J. Chem. 13 (1960), 129 ff, J. Chem. Soc. 115 (1919), 686 ff, mások a farmakológiai (pl. Eur. J. med. Cliem. 1977, 301-305. oldal) vonatkozásokat tárgyalják. A leírt farmakológiai hatások a gyenge helyi érzéstelenítő hatástól (J. Chem. Soc. 1951, 1706), a központi idegrendszeri hatáson keresztül (2.658.558 és 2.749.584 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat) az antiaritmiás hatásig (lásd 2.428.792, 2.726.571 és 2.744.248 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat) terjednek. Találmányunk célkitűzése megváltozott hatásprofillal rendelkező új diazabiciklo[3.3.l]nonán-származékok előállítása. Találmányunk célkitűzése továbbá gyógyászatilag hatásos új diazabiciklo[3.3.1]nonánszármazékok előállításánál közbenső termékként felhasználható új diazabiciklo[3.3.1]nonán-származékok előállítása. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben Zi és Z2 együtt oxocsoportot képeznek vagy különkülön hidrogénatomot jelentenek; Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—12 szénatomos alkilcsoport, 2—6 szénatomos alkenilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódó 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport; R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 3—6 szénatomos alkiléncsoportot képeznek; azzal a feltétellel, hogy A) amennyiben Rí és R2 jelentése hidrogénatom és i) Z) és Z2 együtt oxocsoportot képeznek, úgy R3 és/vagy R4 metilcsoporttól eltérő jelentésű, vagy együtt tetra- vagy pentametiléncsoporttól eltérő jelentésű; vagy ii) Zi és Z2 jelentése külön-külön hidrogénatom, úgy R3 és R4 közül legalább az egyik metilcsoporttól eltérő jelentésű; vagy B) amennyiben Rí és R2 közül csak az egyik jelent 2 iános képletű dinitrilekből vagy (IV) általános képletű mononitrilekből kiindulva állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek közül a Zi és Z2 helyén külön-külön hidrogénatomot és Rj és R2 5 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó származékok értékes antiaritmiás hatással rendelkeznek. A többi (I) általános képletű — szintén új - vegyüld értékes gyógyszeripari közbenső termék. hidrogénatomot, úgy R3 és R4 közül legalább az egyik metilcsoporttól eltérő jelentésű vagy együtt ^5 tetra- vagy pentametiléncsoporttól eltérő jelentésű, ha Rj és R2 közül a másik metil- vagy etilcsoportot képvisel; vagy C) amennyiben R, és R2 egyaránt hidrogénatomtól 2Q eltérő jelentésű, úgy azRj-R4 csoportok együtt legalább 5 szénatomot tartalmaznak). A találmányunk szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyekben Rí és/vagy R2 külön-külön legfeljebb 7 szénatomot tartalmaz. 2j Az R, illetve R2 helyén lévő alkilcsoport egyenesvagy elágazóidnál lehet. Az cgyenesláncú alkilcsoport előnyösen metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, n-pentil-, n-hexil- vagy n-heptil-csoport, míg az elágazóláncú 3Q alkilcsoport előnyösen izopropil-, szekunder butil(2-metil-propil-), 3-melil-butil-, 2,2-dimetil-propil-, 2-metil-pentil- vagy 3,3-dimetil-butil-csoport lehet. Az Rí illetve R2 helyén lévő alkenilcsoport ugyancsak egyenes- vagy elágazóláncú lehet. Az egyenes- 35 láncú alkenilcsoportok közül az allil- (2-propenil-), 2-butenil-, 3-butenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil- vág}' 4-pentenil-csoportot, míg az elágazóláncú alkiléncsoport közül a 2-metil-2-propenil-csoportot említjük meg. 40 Rí és R2 továbbá a nitrogénatomhoz alkiléncsoporton keresztül kapcsolódó 3-9 szénatomos cikloalkilcsoportot is jelenthet. A cikloalkilcsoport 1—3 szénatomos alkiléncsoporton — előnyösen metiléncsoporton — keresztül kapcsolódliat a nitrogénatom- 45 hoz. E csoportok közül pl. a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot említjük meg; ezek 1—3 szénatomos alkiléncsoporton — előnyösen metiléncsoporton — keresztül kapcsolódlratnak a nitrogénatomhoz. 50 R, és R2 - mint már említettük - azonos,vagy különböző lehet. R* és R2 előnyösen azonos jelentésű, különösen akkor, ha R3 és R4 különböző csoportokat képvisel. R3 és R4 előnyösen alkilcsoportot, különösen 55 egyenesláncú alkilcsoportot jelent. Ezek az alkilcsoportok az R} és R2 értelmezésénél megadottaknak felelnek meg. R3 és R4 1-6, különösen 1-4 szénatomot képvisel. R3 és R4 azonos vagy különböző jelentésű lehet. R3 és R4 előnyösen azonos csoportokat jelent, különösen akkor, ha Rj és R2 különböző jelentésű. A találmányunk szerinti eljárás egyik foganatosítási módja szerint g5 olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk
