191094. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 191 094 4 N-[ 2-(die til-amino)-e til]-6,8-dime til-1 -(2-nie tilfenil)-izokinolin-4-karbonsavamid; N-[3-(dimetil-amino)-2-propil]-l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsavamid; N-[2-(dimetil-amino)-3-propil]-l-(2-metil-fenil)-izokinoIin-4-karbonsavamid; 7-metoxi-l-(fenil-izokinolin)-4-karbonsav-[3-(dimetil-ainino)-propil]-észter; N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-l-(2-metil-fenil)izokinolin-4-karbpnsavamid; 1 (4-amino-fenil)-N-[ 2-(die til-amino)-etil]-izokinolin-4-karbonsavamid ; N-[2-(dibutil-amino)-e'til]-l-fenil-izokinolin-4-karbonsavamid; N-[2-(etil-amino)-etil]-l-fenil-izokinolin-4-karbonsavaniid; N-[3-(etil-amino)-2-propíl]-l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsavamid; N-[2-(dietil-amino)-etil]-7-metil-l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsavamid; N-[3-(dictil-ainino)-2-propil]-6,7-dimctoxi-l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsavamid; N-[4-(dietil-amino)-2-butil]-l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsavamid; N-[2-(dipropil-amino)-etil]-l-(2-metil-fenil)-izokinoIin-4-karbonsavamid; l-(2-metil-fenil)-N-[2-(pirrolidin-l-il)-etil]-izokinolin-4-karbonsavamid; l-fenil-izokinoIin-4-karbonsav-(l-metil-piperidin-3- il)-észter; l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsav-(piperidin-4- il)-észter; N-( 1 -me til-pipe ridin-4-il)-1 -fenil-izokinolin-4- karbonsavamid; 6.7- dimetil-N-f(l-etil-pirroIidin-2-il)-metii]-l-(2- metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsavamid; 6.7- dimetil-N-(l-etil-piperidin-3-il)-l-fenil-izokinolin-4-karbonsavamid; 6.7- dimetil-l-fenil-izokinolin-4-karbonsav-(l-etilpírrolidin-2-il)-metilészter; N-[(l-izopropil-pirroIidin-2-il)-metil]-l-(2-metilfenil)-izokinolin-4-karbonsavamid; N-[(2-izopropil-amino)-etil]-6-metil-l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsavamid; l-(4-amino-fenil)-N-[(l-metil-piperidin-2-il)-metil]-izokinolin-4-karbonsavamid. A találmány szerint előállított vcgyülctck új vegyiiletek és értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. így pl. a szív vérkeringési rendszerére hatnak. Különösen a Strophantinnal előidézett aritmiát szüntetik meg kutyánál. Ezen tulajdonság alapján a találmány szerint előállított vegyületeket antiaritmiás hatású gyógyszer-hatóanyagként alkalmazhatjuk. A farmakológiai kísérleteket az alábbi módon végeztük: Tetszőleges nemű kutyánál 35 mg/kg Nembutal-lal intraperitoneális adagolás mellett narkózist idéztünk elő. A vérnyomást az A. carotisból vettük fel, és a szokásos módon regisztráltuk. Az EKG-t a végtagokból vezetjük le tűselcktródákkal. A legkevésbé zavart visszavezetést (többnyire a II. visszavezetést) egy oszcilloszkóppal, valamint egy direkt íróval is regisztráltuk. A szívfrekvenciát elektronikusan az EKG R-cakkjaiból határoztuk meg és folyamatosan egy direkt kiíróval is ábrázoltuk görbeként. A ventrikuláris extraszisztolék fellépéséig a kutyának K-Strophantint adagolunk intravénás tartós infúzió formájában egy lábvénán keresztül (4 mcg/kg/ml és perc). Hogyha a zavarok további Strophanti-adagolás nélkül kb. 5 percig megmaradnak, akkor az infúziót beszüntetjük Megvizsgáljuk, hogy a vizsgált anyag segíti-e a zavarok megszüntetését. Sikeresnek értékeljük, hogyha az extraszisztolék azonnal eltűnnek intravénás adagolásnál, illetve 15 percen belül i.d. adagolásnál. Az anyagot 5 %-os oldat formájában 1-3 mg/kg dózisban adagoljuk. Hatásosnak tekintjük a készítményt, ha az adott dózisokban legalább egy egyértelmű csökkentést tapasztalunk az extraszisztole számban. Erős a hatás, hogyha a készítmény intravénás adagolásnál 20 percig teljesen megszünteti a ventrikuláris extraszisztolét. Az eredményeket az I. táblázat foglalja össze. I. táblázat . , Strofantinnal mérgezett kutyán el .iszam előidézett antiaritmiás hatás szerinti Képiét -, hatáserősség hatás tartam (1) igen erős igen hosszú 2. (2) erős igen hosszú 3. (3) erős hosszú A találmány szerint előállított vcgyülctck és farmakológiailag elfogadható sói széles dózistartományon belül hatásosak mint antiaritmiás szerek. Felnőttnél 50-100 mg/nap adagban fecskendezhetők be intravénásán vagy 100—300 mg/nap adagban alkalmazhatók orálisan. Az új vegyületeket önállóan vagy fiziológiailag elfogadható segéd- vagy hordozóanyagokkal elkeverve használhatjuk. Orális adagolás céljából a hatóanyagokat a szokásos anyagokkal elkeverjük és ismert módon megfelelő adagolási formává készítjük ki. Ilyen formák a tabletta, kapszula, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzió, vizes, alkoholos vagy olajos oldat. Inert hordozóként alkalmazhatunk pl. magnézium-karbonátot, tejcukrot vagy kukoricakcméuyitőt. A készítményt száraz vagy nedves granulátum formájában állíthatjuk elő. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként különösen a növényi és állati olajok jöhetnek szóba, pl. napraforgó olaj vagy csukamájolaj. Különösen előnyös az intravénás adagolási mód. Ehhez az adagoláshoz a hatóanyagokat vagy fiziológialag elfogadható sóikat a szokásos anyagokkal oldhatjuk fel. Ilyen fiziológiailag elfogadható sókat képezhetünk pl. a következő savakkal: hidrogénbronid, hidrogén-klorid vagy hidrogén-jodid, foszforsav, kénsav, metil-kénsav, amidoszulfonsav, salétromsav, hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, borkősav, tejsav, malonsav, fumársav, oxálsav, citromsav, almasav, nyálkasav, benzoesav, szalicilsav, acetilamino-ecetsav, 4,4'-metilén-bisz(3-hidroxi-2-naftoesav) (Embonsav), naftalin-l,5-diszulfonsav, aszkorbin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
