191094. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 191 094 6 sav, fenilecetsav, p-amino-szalicilsav, hidroxietánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy szintetikus gyanták, amelyek savanyú csoportokat tartalmaznak, pl. ioncserélő hatással. Oldószerként a megfelelő fiziológiailag elfogadható só hatóanyagokhoz intravénás alkalmazás esetén pl. vizet, fiziológiai konyhasóoldatot vagy alkoholt, pl. etanolt, propándiolt vagy glicerint, valamint cukor-oldatokat, pl. glükóz- vagy mannitol-oldatokat vagy a különböző oldószerek elegyét használhatjuk. 1. példa N-[2-(Die til-amino)-etilj-1 (2-me til-fenil)-izokinolin-4-karbonsavamid 6,6 g l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsavat 10 ml tionil-kloridban 5 óra hosszat melegítünk 50 °C-ra. A tionil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot toluolban felvesszük, majd vákuumban ismét bepároljuk. Az így kapott sav-kloridot 50 ml kloroformban oldjuk és 0-10°C-on hozzácsepegtetjük 8,67 g 2-dietil-amino-etil-amin 140 ml kloroformmal készített oldatához. A reakcióelegyet éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kloroformot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot toluollal és telített nátriunvhidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A toluolos fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A világosbarna olajat kevés etanolban oldjuk és ekvimoláris mennyiségű hidrogén-kloriddal etanolban elegyítjük. Bepárlás után feloldjuk acetonban és 5,1 g hidroklorid kristályosodik ki, halványsárga kristályok formájában, op.: 175-177 °C. Az l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsav kiindulási anyagot 3-klór-l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsavból kiindulva katalitikus dehalogénezéssel állíthatjuk elő: 5 40 g 3-klór-l-(2-metil-fenil)-izokinolin-4-karbon-savat 800 ml metanolban és 200 ml metanolos ammóniában oldunk és hozzáadunk 2 g 10%-os palládium/ /csontszén katalizátort, majd 6 óra hosszat 70 C-on és 50 atm hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Az 10 oldatot leszűrjük, bepároljuk és a maradékot vízben felvesszük. 2 n sósavval a pH-t 2-re állítjuk és a savat leszűrjük. Op.: 254 °C. 15 2. példa l-(2-Metil-fenil)-izokinolin-4-karbonsav-(2-dimetil-amino)-etilészter 20 6,6 g l-(2-metÜ-fenil)-izokinolin-4-karbonsavat 100 ml tionil-kloriddal 5 óra hosszat 50 °C-on sav-kloriddá alakítunk. A tionil-klorid feleslegének eltávolítása után a sav-kloridot 50 ml kloroformban oldjuk és 0—10°C-on hozzácsepegtetjük 6,69 g 2-dimetil-aminoclanol 140 ml kloroformmal készített oldatához, 10 óra múlva szobahőmérsékleten a kloroformot eltávolítjuk és a maradékot toluollal és telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A toluolos-fázis-3Q ból 6 g barna olajat izolálunk, amelyből etanolos sósavban 4,7 g mennyiségben a kívánt ve|yület hidroklorid sója képződik, amely 176—179 C-on olvad. Az 1. példával analóg módon a következő (I) általános képlctfl vegyülctckct állítjuk elő: 35 II. táblázat (I) általános képletű vegyületek Példaszám-X-A-R* (R2)n (R3)m Só / Op. °C 3.-NH-(CH2)3N(CH3)2 H H oxalát /125—126 4. —NH(CH2)2—N(C2H5)2 H 6,7-di—CH30— dihidroklorid / 162—164 5.-NH-(CH2)3N(CH3)2 2—CH3— H hidroklorid / 205—207 6.-NH-(CH2)2N(C2Hs)2 2—CH3— 6,7-di—CH30— hidroklorid / 100—102 7. —NH—(CH2)3—N—(C(l3)2 2—CH3— 6,7-di—CH30— hidroklorid / amorf 8. —NH—(CH2)3N—(CH3)2 H 6,7-di—CHjO— dihidroklorid / 203—205 9.-NH-(CH2)2N(C2Hs)2 H 6-CH3-hidroklorid / 206—207 10.-NH(CH2)2N(C2Hs)2 4-CH3-H hidroklorid /176—178 11.-NH(CH2)2N(C2Hs)2 3—NH2— II hidroklorid / amorf 12. —N—(CH2)2N(C2Hs)2 1 2-CH3— H hidroklorid / amorf c2H5 ch3 1 13. 1 -0-CH-CH2-N(C2H5)2 2—CH3— H hidroklorid / 166—168 14.-0-CH2CH2-N(CH/CH3/2)2 2-CH3-H hidroklorid / 199—201 15. (4) képletű csoport 2—CII3— H oxalát /170-173 16.-NH-(CH2)3N(C3H7)2 2-CH3-H hidroklorid / 200-201 17.-NH-(CH2)4N(C2Hs)2 2-CH3-H hidroklorid / 168—170 20.-NH-CH2-CH-N(CH3)2 2-CH3-H hidroklorid / 232—234 CHj 4
