191093. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(1/S/-szubsztituált-propil)-/S/-alanil-/S/-prolin-észter-származékok előállítására
1 191 093 2 A találmány tárgya eljárás I általános képletű új N-[ 1 (S)-szubsztituált-propil]-(S)-alanil-(S)-prolin-észter-származékok és sóik előállítására. Az 1 általános képletben R peptidkötéssel kompatibilis védőcsoportként, adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoportot, és R1 etoxikarbonil-csoportot jelent. Az I általános képletű vegyületek az N-[ 1 (S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-(S)-a)anil-(S)-pro!in (enalapri!) új intermedierjei, melyet a IV általános képlet-melyben R és R1 jelentése a fenti —szemléltet. Az enalapril az angiotenzin't konvertáló enzim működését gátolja, és előállítását egy dipeptid és egy a-keto-karbonsavszármazék reakciója, majd a kapott vegyület nyomás alatt végzett redukciója útján a 12 401 számú európai szabadalmi leírás ismerteti. A két rcakciólépés 26 cs 53 % közötti összkitermeléssel zajlik le. Kísérleteink során azt találtuk, hogy az enalapril ennél egyszerűbben és jobb kitermeléssel is előállítható a következőképpen: ha egy II általános képletű vinil-ketont [G. P. Rice: J. Ain. Chem. Soc. 45, 233 (1923), O. Grummitt és munkatársai: Org. Synth. Coll. 3, 109 (1955), D. Papa és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 75, 5043 (1953) és R. E. Lutz: J. Org. Chem. 13, 284 (1948)] egy ismert III általános képletű dipeptid-származékokkal [R. L. Hugnenin és munkatársai: Helv. Cilim. Acta, 48 (8), 1885 (1965), továbbá A. Ali és munkatársai: Expcrientia, 32, 1503 ( 1976)] rcagáltatunk, akkor zömében S,S,S-konfigurációjú I általános képletű vegyületet kapunk, izomersav hatására, mely szelektíven só alakban kiválik, s így a kevés R,S,S-konfigurációjú izomertől egyszerűen elválasztható. A kitermelés 85% körüli. A kapott vegyületet ezután katalitikus hidrogénezéssel enalaprillá alakíthatjuk. E második lépés 91-92%-os kitermeléssel hajtható végre, az összkitermeiés tehát 77-78% körüli, azaz lényegesen jobb, mint a korábbi eljárásban. Közvetlenül a jelen bejelentés benyújtása előtt került nyilvánosságra a 84 941 sz. európai szabadalmi leírás, mely az I általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyület-család analóg módon történő előállítását ismerteti. Az előállított vegyületeket mindig diasztereomer-elegy formájában (S,S,S és R,S,S-konfigurációjú diasztereomerek keveréke) izolálták, és azokat nem alakították tovább enalapriltípusú termékekké. A jelen bejelentésben ismertetett vegyülcteket nem állították elő, azonban az általános képletbe ezek is beleesnek. A találmány tárgya tehát eljárás az I általános képletű új N-[l(S)-szubsztituált-prolil]-(S)-alanil-(S)prolin-észter-származékokés sóik előállítására - ebben a képletben R peptidkötéssel kompatibilis védőcsoportként; adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoportot, és R1 etoxi-karbonil-csoportot jelent, oly módon, hogy egy II általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése az I általános képletnél megadottal egyező, egy III általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése az I általános képletnél megadott — szerves oldószer jelenlétében reagáltatunk, és az S,S S-konfigurációjú terméket egy savval só alakban leválasztjuk, és abból a bázist kívánt esetben felszabadítjuk. A találmány értelmében az I általános képletű új terméket II és III általános képletű vegyületek reagáltatásával állítjuk elő. Célszerűen R helyén benzil-, vagy nitro-benzilcsoportot tartalmazó III általános képletű vegyületet alkalmazunk. A reakciót valamely, a reakció szempontjából iners szerves oldószerben, célszerűen valamely alifás vagy aromás szénhidrogénben, előnyösen benzolban vagy bcnzolhomológbau, vagy valamely klórozott szénhidrogénben, vagy alifás karbonsav-észterben, előnyösen etilacetátban hajtjuk végre. Az addíciós reakció rövid, többnyire 1—2 órás reakcióidővel, 80% fölötti kitermeléssel szobahőmérsékleten hajtható végre. A kapott I általános képletű vcgyületekből önmagában ismert módszerekkel sót képzünk, például ecetsavval, propionsavval, fumársawal, maleinsawal, mandulasavval, oxálsavval, kámfoszulfonsawal vagy alkáliföldfém-, ammónium-ionokkal, primer-, szekunder-, és tercier-aminokkal. A sóképzéskor csak a termék főkomponense, az S,S,S-konfigurációjú diasztereomer válik ki. A kivált sót izoláljuk, adott esetben azt az anyalúg kristályosításával kapott másodtermékkel egyesitjük, majd a visszamaradt anyalúg részleges bepárlása és ezt követő melegítése útján az R,S,S-izomert a kiindulási dipeptid-észterré visszaalakítjuk. Az így visszanyert kiindulási anyagnak a folyamatba való recirkuláltatásával a konverzió tovább növelhető. A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példára korlátoznánk. 1. példa N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil\-(S)alanil-(S)-prolin-benzilészter-maleát 1,50 g (5 mmól) (S)-alanil-(S)-prolin-benzil-észterhidrogénkloridot 20 ml benzolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 1,04 g (5 mmól) (E)-etil-4-fenil-4-oxo-2-butenoátot, majd jeges-vizes hűtés közben + 5 °C-on 0,7 ml (5 mmól) trietil-amint adunk. Két órai keverés után a trietil-amin-hidrogénkloridot szűrjük, 5 ml benzollal mossuk. A szűrletből a benzolt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 10 ml etil-acetátban oldjuk és 0,58 g maleinsawal sót képezünk. A kivált terméket szűrjük, etil-acetáttal mossuk. Súlya 2,1 g (71%), Op.: 136-138 °C; Rf :0,34 (Etilacetát : dietil-éter = 7 :3). Az anyalúghoz 0,04 g trietil-amint adunk és 3 órán át 40—50 C között keverjük, majd jeges'vízzel +5 °C-ra hűtjük, a kivált kristályos (S)-alanil-(S)-prolin-benzilészter maleátot szűrjük, 0 °C-on etil-acetáttal mossuk. Súlya 0,46 g (az elméletileg regenerálható 82%-a), olvadáspontja 146,5— 148,5 °C. A regenerálás figyelembevételével a peptidkomponensből 89%-os konverzióval lehet előállítani a címben szereplő vegyületet. Az 1. példa termékét a következőképpen alakítjuk a gyógyászatilag hatásos végtermékké, az N-[l-(S)-etoxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 2
